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Inhaltsverzeichnis

Rezidiv: Prävention und Behandlung

Allogene Stammzelltransplantation
Stand Januar 2024
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0Änderungen gegenüber Vorversion

Inhaltlich relevante Änderungen gegenüber der Vorversion

  • Aktuelle WHO-Nomenklatur berücksichtigt.

  • Überarbeitete Definition und Darstellung im Text von prophylaktischen, präemptiven und therapeutischen Interventionen.

  • Aktualisierte Daten zur AML (Gilteritinib und Quizartinib ergänzt, Midostaurin und Panobinostat Daten aktualisiert, Azacitidin / Lenalidomid ergänzt).

  • Anmerkung zu ZNS-Rezidiv bei ALL und Sezary / Mycosis fungoides ergänzt.

  • ALL bei Kindern und Jugendlichen überarbeitet.

  • Ein Absatz zu benignen Erkrankungen ergänzt.

 

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1Zusammenfassung

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSZT) stellt bei bestimmten hämatologischen Neoplasien oder benignen Erkrankungen eine potentiell kurative Therapie dar. Allerdings kommt es in Abhängigkeit von Grunderkrankung und Stadium zum Zeitpunkt der Transplantation bei einem Teil der Patientinnen und Patienten (Pat.) zu einem Rezidiv. Prophylaktische oder präemptive Maßnahmen schließen das Erreichen einer möglichst tiefen Remission vor der allo-HSZT, die Intensität der Konditionierungstherapie, die Modulation der Immunsuppression und entitätsspezifische Erhaltungstherapien ein. Zur Therapie des manifesten Rezidivs stehen Chemotherapie, die Modulation der Immunsuppression sowie zielgerichtete und immuntherapeutische Maßnahmen (Zytokine, Zelltherapeutika, Antikörper) zur Verfügung, welche in den Onkopedia-Leitlinien der einzelnen Entitäten dargestellt sind. Schwerpunkt der vorliegenden Leitlinie ist die Darstellung des gesamten Spektrums von Behandlungsmöglichkeiten nach allo-HSZT, insbesondere von Interventionen, die auf die Modulation des Graft-versus-Leukämie (GvL)-Effektes nach allo-HSZT abzielen. Aufgrund des kontinuierlichen Fortschrittes des medizinischen Wissens und der besonderen Gegebenheiten des jeweiligen Falles sollte das therapeutische Vorgehen individuell entschieden werden und, sofern verfügbar, innerhalb von Studien erfolgen.

2Grundlagen

Die allo-HSZT ist eine sich stetig weiterentwickelnde Therapie. Die hier dargestellten Strategien sollen einen Überblick aktueller und sich abzeichnender Therapieoptionen bieten. Unbesehen davon bleibt das Vorgehen bei Rezidiv nach allo-HSZT eine Herausforderung und eine Situation, bei der neben dem voranschreitenden Wissensstand patientenindividuelle Faktoren und Patientenwunsch berücksichtigt werden müssen.

Aufgrund der speziellen Situation nach bereits durchgeführter allo-HSZT existiert für eine Vielzahl der in dieser Leitlinie aufgeführten Therapieoptionen zum Zeitpunkt der Veröffentlichung keine formelle Zulassung. Vor der jeweiligen Anwendung empfiehlt sich daher die Evaluation des aktuellen Zulassungsstatus und der entsprechenden Realisierbarkeit der Therapie. Für einzelne Entitäten werden ausgewählte Aspekte zum Vorgehen bei pädiatrischen Pat. dargestellt. Der Einsatz neuer Therapieformen vor allo-HSZT (z. B. bispezifische Antikörper, CAR-T-Zellen) wird möglicherweise auch mit einer Änderung der Strategie zur Prävention und Therapie von Rezidiven nach allo-HSZT verbunden sein. Jedoch liegen bisher für diese Konstellationen nur wenige Daten vor.

2.1Definition

Das Rezidiv einer hämatologischen Neoplasie ist definiert als der erneute Krankheitsnachweis, nachdem zuvor eine komplette Remission erreicht wurde. Bei Erkrankungen mit molekularem Marker, z. B. bei AML, ALL oder CML lässt sich die komplette Remission in hämatologische CR (CHR) und molekulare CR (molCR) einteilen. Minimal residual disease (MRD) beschreibt den Zustand, dass mittels der entitätsspezifischen Diagnostik noch messbare Erkrankung nachweisbar ist. Nachweismethoden von Rezidiven, residueller Erkrankung und Progress nach allo-HSZT sind krankheitsspezifisch (z. B. PCR-basiertes molekulares Monitoring, Knochenmarkzytologie, Durchflusszytometrie, Knochenmarkhistologie, bildgebende Verfahren bei Lymphomen, Paraprotein beim Multiplen Myelom), siehe Onkopedia/DAG-HSZT-Leitlinie "Monitoring, Chimärismusanalysen und Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) bzw. eines molekularen Rezidivs". Dies schließt in der Regel repetitive zytologische, bzw. durchflußzytometrische, histologische und molekularbiologische Untersuchungen zur Sicherung der Rezidivdiagnose ein. Im Falle des Verdachts auf ein Rezidiv sollte der Nachweis so geführt werden, dass Zweitneoplasien, EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen (PTLD) oder aber auch von den Spenderzellen ausgehende Neoplasien ausgeschlossen werden. Als Ausdruck einer Evolution der Erkrankung liegen ggf. im Rezidiv genetische Charakteristika vor, die sich von denen bei Erstdiagnose unterscheiden. Daher sollte der Nachweis des Rezidivs alle genetischen und molekularen Untersuchungen umfassen, die eine Abschätzung der Prognose und therapeutischer Optionen erlauben.

Die Behandlung nach allo-HSZT kann in folgenden Situationen erfolgen:

  • Prophylaktisch:
    bei nach allo-HSZT mit für die jeweilige Entität verfügbaren Standardverfahren nicht messbarer MRD, aber hohem Rezidivrisiko.

  • Präemptiv:
    bei nach allo-HSZT vorhandener MRD oder / und inkomplettem Spenderchimärismus jeweils ohne erfüllte Kriterien eines hämatologischen oder klinischen Rezidivs.

  • Therapeutisch:
    bei erfüllten Kriterien eines hämatologischen oder klinischen Rezidivs.

Die für die jeweiligen Situationen zur Verfügung stehenden therapeutischen Maßnahmen werden in der Regel unter kurativer Absicht durchgeführt. Teilweise sind sie mit potentiell lebensbedrohlichen Risiken verbunden.

Viele Studien bei zahlreichen Erkrankungen (CML, MDS, AML, ALL) haben gezeigt, dass frühzeitig detektierte, molekulare Rezidive erfolgreicher behandelt werden können als klinisch manifeste Rezidive. Diese Punkte rechtfertigen einen z.T. erheblichen Aufwand zur frühen Diagnosestellung und definitiven Sicherung des Rezidivs. Deshalb sollten in der Nachsorge, wenn möglich, mehrere sensitive Verfahren repetitiv eingesetzt werden, um ein Rezidiv früh, idealerwiese als molekulares Rezidiv, zu diagnostizieren und um gleichzeitig methodisch bedingte Fehldiagnosen und damit eine Übertherapie zu vermeiden.

2.2Epidemiologie

Durch die Einführung Dosis-reduzierter Konditionierungen, hochauflösender HLA-Typisierungen und verbesserter supportiver Maßnahmen konnte die therapiebedingte Mortalität (non-relapse mortality, NRM) der allo-HSZT gesenkt werden. Aktuell ist das Rezidiv der häufigste Grund für ein Therapieversagen nach allo-HSZT. Die Häufigkeit von Rezidiven nach allo-HSZT variiert je nach Grunderkrankung und deren spezifischer Charakteristika, Remissionsstatus, Art der Konditionierung und GvHD-Prophylaxe zwischen 10% und 50%. Möglicherweise wird sich in Zukunft anhand genauerer Kenntnisse der zugrunde liegenden genetischen Abnormalitäten und der molekularen Pathogenese das Risiko eines Rezidivs nach allo-HSZT und damit die Indikation für prophylaktische Ansätze nach allo-HSZT besser abschätzen lassen.

3Kapitel nicht relevant]

4[Kapitel nicht relevant]

5[Kapitel nicht relevant]

6Therapie

6.1Allgemeine Prinzipien der Prävention und Therapie

6.1.1Remission der Erkrankung vor allo-HSZT, Intensität der Konditionierung und der Immunsuppression

Nach aktuellem Kenntnisstand tragen der GvL-Effekt aber teilweise auch die Intensität und Wahl der Konditionierung zur Wirksamkeit der allo-HSZT bei. Dementsprechend beeinflusst auch der Remissionsstatus vor Start der Konditionierung und die Immunsuppression im Rahmen der Konditionierung und nach allo-HSZT das Rezidivrisiko. Die individuelle Wahl von Konditionierung und Immunsuppression ist jedoch von zahlreichen weiteren Erkrankungs-, Spender- und Patienten-bezogenen Faktoren abhängig. In der vorliegenden Leitlinie wird daher nur in ausgewählten Situationen auf die entitätsspezifische Wahl der Konditionierung und Immunsuppression eingegangen. Bei den restlichen Entitäten wird auf die entsprechenden Onkopedia-Leitlinien verwiesen.

Für MDS und AML zeigt sich in prospektiven randomisierten Phase-III-Studien bei Vergleich von Intensitäts-reduzierter Konditionierung (reduced-intensity conditioning, RIC) mit myeloablativer Konditionierung (myeloablative conditioning regimen, MAC) kein Unterschied bezüglich des Überlebens und der Rezidivhäufigkeit [12]. Es gibt jedoch auch Daten, die dem widersprechen. So wurde in einer randomisierten Studie bei Pat. mit MDS und AML nach RIC ein signifikanter Anstieg der Rezidiv-Rate und schlechteres Überleben im Vergleich zur MAC-Kontrollgruppe beobachtet. Dieser Unterschied war vorrangig durch ein schlechteres Überleben der Pat. bedingt, die vor allo-HSZT nicht in einer MRD-negativen CR waren [3].

Ebenfalls hat die Intensität der Immunsuppression einen Einfluss auf den GvL-Effekt und damit das Rezidivrisiko. So korrelierte bei Pat. mit AML die Dosis und Dauer der Gabe von Ciclosporin A mit dem Rezidivrisiko [4] und bei Patienten mit ALL konnte bei positiver MRD nach allo-HSZT das Rezidivrisiko durch Reduktion der Immunsuppression reduziert werden [5]. Es existieren teilweise uneinheitliche Daten zum Einfluss von Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) auf das Rezidivrisiko [68]. Anhand der verfügbaren Daten lässt sich der Einfluss der verschiedenen Methoden der GvHD-Prophylaxe auf die Rezidivinzidenz nach allo-HSZT noch nicht abschließend beurteilen.

Für manifeste Rezidive konnte gezeigt werden, dass allein durch die Reduktion der Immunsuppression bei Patienten mit verschiedenen hämatologischen Neoplasien ein Ansprechen erreichbar ist [912].

6.1.2Krankheitsspezifische Erhaltungstherapie

Für bestimmte Entitäten existieren Daten zur prophylaktischen Intervention nach allo-HSZT. Eine wesentliche Frage ist, inwiefern zielgerichtete Medikamente den GvL-Effekt beeinflussen. Die begrenzten bisherigen Erfahrungen zeigen, dass ein Einsatz zielgerichteter Medikamente das Rezidivrisiko verringern kann, dass jedoch bei bestimmten Substanzen nach allo-HSZT ggf. mit einem erhöhten Risiko von Toxizität zu rechnen ist. In der vorliegenden Leitlinie werden die etablierten Interventionen entitätsbezogen dargestellt.

6.1.3Gabe von Donorlymphozyten

Donorlymphozyten-Infusion (DLI) beinhaltet die Transfusion mononukleärer Zellen, die vom allogenen Stammzellspender stammen. Außerhalb von klinischen Studien werden diese Zellen unmanipuliert infundiert wobei Dosis und Anzahl der DLI von Grunderkrankung, Remissionsstatus, Spender, Transplantationsregime und Abstand zu Transplantation abhängen. DLI können entweder als Aliquots des nach G-CSF-Stimulation gewonnenen Stammzellapheresates kryokonserviert oder im Verlauf durch eine separate unstimulierte Apherese vom Stammzellspender gewonnen werden. Umfassende vergleichende Studien fehlen, jedoch scheinen sowohl nach G-CSF-Stimulation gewonnene DLI, als auch ohne G-CSF-Stimulation gewonnene DLI einen GvL-Effekt zu vermitteln [13]. Die Entscheidung für eine dieser Varianten richtet sich u. a. nach der absehbaren Dringlichkeit der Behandlung, der Zellzahl im Stammzellpräparat, dem jeweiligen Herstellungsverfahren bzw. GMP Labor und Spenderverfügbarkeit. In den verfügbaren Studien wurden teilweise neben unmanipulierten DLI auch DLI mit angereicherten T-Zell-Subpopulationen, in- oder ex-vivo stimulierte Lymphozyten als DLI bezeichnet oder aber die DLI mit einer prophylaktischen Immunsuppression oder einer vorangehenden oder begleitenden medikamentösen antineoplastischen Therapie kombiniert. Bei der Bewertung der Studien ist daher auf diese Details zu achten.

Die DLI nach allo-HSZT kann prophylaktisch, präemptiv oder therapeutisch erfolgen. Eine Gabe sollte in Abwägung des erwarteten krankheitsspezifischen Ansprechens und des Risikos einer GvHD insbesondere bei vorangegangener GvHD und nur bei aktuellem Fehlen von GvHD- und Infektzeichen (Ausnahme: DLI bei rezidivierenden Infektionen; nicht Gegenstand dieser Leitlinie) erfolgen. Zum Zeitpunkt der DLI Gabe sollte die medikamentöse Immunsuppression bereits beendet worden sein.

Als praktikables Vorgehen für eine prophylaktische Gabe hat sich erwiesen, mit einer niedrigen Zell-Dosis (0,1 - 1 x 106 CD3+/kg KG) mehrere Wochen nach Beendigung der Immunsuppression zu beginnen und diese mit Gaben alle 4 bis 8 Wochen um ca. eine halbe Logstufe zu steigern, z. B. 1. DLI 1x106 CD3+/kg KG, 2. DLI 5x106 CD3+/kg KG, 3. DLI 1x107 CD3+/kg KG, 4. DLI 5x107 CD3+/kg KG usw., solange keine GVHD auftritt. Ab einer Dosis von 1x107 CD3+/kg KG ist mit einem deutlich erhöhten GvHD-Risiko zu rechnen. Modifikationen von Zelldosis und Intervall wurden je nach Spender (HLA-identisches Geschwister vs. unverwandter Spender vs. haploidentischer Familienspender) publiziert [14]. Im Falle einer präemptiven oder therapeutischen Gabe ist der Beginn mit einer höheren Dosis (5 – 10 x 106 CD3+/kg KG) bei allerdings höherem GvHD-Risiko möglich. Es existieren zunehmend Erfahrungen zu DLI auch nach haploidenter allo-HSZT. Im Falle eines therapeutischen Einsatzes von DLI nach haploidenter HSZT sollte ein HLA-Verlust der malignen Zellen ausgeschlossen werden. Ebenfalls sollte mit geringeren Dosen von ca. 1x106 CD3+/kg KG bei therapeutischer sowie ca. 1x105 CD3+/kg KG bei präemptiver und prophylaktischer Gabe gestartet werden [15].

Tabelle 1: Einstufung der Sensitivität verschiedener Erkrankungen für DLI [16] 

Hohe Sensitivität für DLI

CML, Myelofibrose, niedrig maligne NHL

Intermediäre Sensitivität für DLI

Hodgkin Lymphom, AML, MDS, Multiples Myelom

Niedrige Sensitivität für DLI

ALL, DLBCL

Das Ansprechen auf DLI hängt von Faktoren wie Grunderkrankung, Dauer des krankheitsfreien Intervalls nach allo-HSZT und Art der Transplantation ab. Anhand der verfügbaren Daten lässt sich das krankheitsspezifische Ansprechen auf DLI wie in Tabelle 1 aufgeführt klassifizieren. Daher ist, insbesondere in der therapeutischen Situation bei schnell proliferierenden Erkrankungen und Erkrankungen mit niedriger DLI-Sensitivität eine vorherige Kontrolle der Erkrankung durch Chemotherapie oder andere therapeutische Maßnahmen von Bedeutung. In der vorliegenden Leitlinie werden DLI-basierte Ansätze im Folgenden spezifisch den einzelnen Krankheiten zugeordnet. Weitere Details finden sich in aktuellen Übersichten [17].

6.1.4Zielgerichtete Therapie und Chemotherapie bei Rezidiv

Bei vorliegendem klinischen oder hämatologischem Rezidiv kann mit dem Ziel der erneuten Remissionsinduktion mit nachfolgender zweiter allo-HSZT oder aber in palliativer Intention die Applikation einer, für die jeweilige Entität etablierten Therapie z. B. mit Inhibitoren der Signaltransduktion oder eine Chemotherapie erfolgen. Nach allo-HSZT besteht jedoch aufgrund der Vortherapie ein höheres Toxizitätsrisiko, so dass ggf. eine Dosisreduktion notwendig ist. Ebenso ist bei einigen Substanzen (Lenalidomid, Checkpoint-Inhibitoren) das potentielle Risiko der Induktion einer GvHD zu berücksichtigen. Diese Verfahren werden in der vorliegenden Leitlinie nur dann separat dargestellt sofern Daten zum zu deren spezifischem Einsatz nach allo-HSZT vorliegen. Ansonsten wird auf die entitätsspezifischen Onkopedia-Leitlinien verwiesen.

6.1.5Zweite allogene HSZT

Für eine zweite allo-HSZT kommen vor allem Patienten mit gutem ECOG Status, ohne Nachweis von GvHD nach erster allo-HSZT, langer Remissionsdauer nach erster allo-HSZT (möglichst >6 Monate) und mit vor zweiter allo-HSZT erreichter Remission in Frage. Bezgl. des Spenders für eine zweite allo-HSZT findet sich in der Literatur keine ausreichende Datenbasis für eine Empfehlung. Der Wechsel auf einen anderen Spender scheint keinesfalls von Nachteil zu sein; insbesondere bei rascher Notwendigkeit zur Zweit-Transplantation oder bei Nicht-Verfügbarkeit eines zweiten Spenders kann auch die zweite allo-HSZT vom ersten Spender durchgeführt werden. Die bisherige Erfahrung mit einer zweiten allo-HSZT wird, sofern Daten vorliegen, spezifisch für die Entitäten beschrieben.

6.2Krankheitsspezifisches Vorgehen

6.2.1Akute Myeloische Leukämie (AML) und Myelodysplastische Neoplasien (MDS)

Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der AML finden sich in den Onkopedia Leitlinien Akute Myeloische Leukämie und Myelodyplastische Neoplasien. Da zahlreiche Untersuchungen belegen, dass eine molekulare Persistenz der Erkrankung nach allo-HSZT mit einer schlechteren Prognose einhergeht [18] ist generell, aber vor allem bei Vorliegen molekularer Marker, ein engmaschiges Monitoring anzustreben, um ggf. frühzeitig die dargestellten Optionen zu evaluieren.

6.2.1.1Prophylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien

Bei AML/MDS wurde die Wirksamkeit prophylaktischer DLI nach allo-HSCT bei Hochrisikosituation auf der Basis retrospektiver Studien und von Case-Match-Analysen etabliert. Insbesondere scheinen dabei Patienten mit zytogenetisch definierter Hochrisiko-AML zu profitieren.

Ebenfalls existiert eine gute Datenbasis für eine TKI-Erhaltungstherapie bei Pat. mit FLT3-ITD/TKD AML. Dabei zeigt sich eine Verbesserung von OS und PFS in der gesamten Patientengruppe für die Behandlung mit Sorafenib und in Subgruppen für Gilteritinib und Quizartinib (siehe Tabelle 2 und 3). Für eine Erhaltungstherapie mit Midostaurin konnte kein Vorteil belegt werden, weshalb diese nicht empfohlen wird. Für Sorafenib und Gilteritinib konnte der IL-15 vermittelte Effekt auf die GvL-Induktion charakterisiert werden [1920]. Wesentliche Toxizität aller Substanzen ist eine Zytopenie. Für eine Erhaltungstherapie mit Panobinostat besteht keine Empfehlung.

Tabelle 2: Erhaltungstherapie und prophylaktische Interventionen bei AML und MDS nach alllo-HSCT  

Intervention

Ausgewählte Details

Effekt

Ref.

DLI

prophylaktische DLI ab ≥120 Tage nach allo-HSZT, bei beendeter Immunsuppression 30 Tage und fehlender GvHD >1° und Infektion

Überlebensvorteil v. a. für high-risk AML (matched-pair Analysen)

[21]

Sorafenib*

Erhaltungstherapie bei FLT3-ITD/TKD, 2x 200-400mg/d ab Tag +60 bis +120, Dauer 24 Monate

signifikanter OS und PFS Vorteil ohne relevante Zunahme GvHD (Placebo-kontrolliert, randomisiert, Phase 2/3 Studien)

[2223]

Gilteritinib*

Erhaltungstherapie bei FLT3-ITD, 120mg/Tag über 2 Jahre

keine Verbesserung von OS und PFS in Gesamtkohorte aber besseres 2-J-PFS bei Patienten mit positiver MRD vor (prophylaktisch) oder nach allo-HSZT (präemptiv) (Phase 3, randomisiert, Placebo-kontrolliert)

[24]

Quizartinib*

als Erhaltungstherapie in 1. CR bei FLT3-ITD nach Induktion und Konsolidierung inkl. allo-HSZT; 40mg/d, für 3 Jahre

im Gesamtkonzept Verdopplung des medianen OS auf 32 Monate durch Hinzunahme von Quizartinib (Phase 3, randomisiert, Placebo-kontrolliert)

[25]

HMA* (Azactidin, Decitabin)

Azacitidin: diverse Protokolle, zumeist dosisreduziert (z. B. 5 Tage, 32mg/m2);

Decitabin 5mg/m2 (kombiniert mit G-CSF) Tag 1-5 in einer Woche, über 6-8 Wochen

Azacitidin: kein Vorteil bei OS und PFS (offene Phase III-Studie);

Decitabin: Vorteil in 2-J-OS (86% vs.

70%) (offene Phase 2 Studie) Metanalyse: moderate Verbesserung OS und PFS

[2628]

* - zum Zeitpunkt der Veröffentlichung liegt keine Zulassung in Deutschland vor

6.2.1.2Präemptive und spezielle therapeutische Interventionen

In verschiedenen Studien ist ein Ansprechen auf präemptive und therapeutische DLI beschrieben (siehe Tabelle 3). Das Rationale der Kombination therapeutischer DLI mit hypomethylierenden Substanzen (HMA) beruht auf der demonstrierten Induktion der Expression von Neoantigenen auf malignen Zellen durch Azacitidin und Decitabin. Es ist unklar, bei welchen Pat. im Falle des Erreichens einer CR zur langfristigen Krankheitskontrolle eine konsolidierende zweite allo-HSZT durchgeführt werden sollte. Pat. mit einem MDS-Rezidiv nach allo-HSZT sprechen in der Regel besser auf eine Therapie mit Azacitidin und DLI an als Patienten mit AML-Rezidiv. Gleiches gilt für die Therapie des molekularen Rezidivs im Vergleich zum hämatologischen Rezidiv. Die Entscheidung für oder gegen eine zweite allo-HSZT ist immer im Einzelfall zu treffen. Auch nach erster haploidenter allo-HSZT ist eine zweite allo-HSZT im Einzelfall sinnvoll. In Einzelfällen wurden auch Dritt- oder Viert-Transplantationen erfolgreich durchgeführt.

Tabelle 3: Ausgewählte spezifische präemptive und therapeutische Interventionen bei AML und MDS  

Intervention

Ausgewählte Details

Effekt

Ref.

DLI

präemptiv bei MRD-Positivität, ggf. in Kombination mit HMA

3-Jahres PFS 52-58%, GvHD-Risiko 20-50% (retrospektive Analysen, keine vergleichenden Studien)

[29] [30]

therapeutisch in Kombination mit Chemotherapie oder HMA

DLI oder zweite allo-HSZT (5-J-OS: 15% vs. 19%) ähnlich wirksam jedoch mit klarem Vorteil gegenüber alleiniger Chemotherapie, GvHD-Risiko 20-50% (retrospektive Registeranalysen)

[31]

HMA (Azacitidin, Decitabin)

präemptiv oder therapeutisch, ggf. in Kombination mit DLI

Gesamtansprechrate ca. 50-70%, 2-Jahres-OS ca. 30% (Phase 1/2I Studien, retrospektiv multizentrische Analysen)

[3233]

Sorafenib*

therapeutisch bei FLT3-ITD/TKD, ggf. in Kombination mit DLI

bei einigen Patienten erreichte CR (retrospektive Fallserien)

[34]

Gilteritinib*

bei FLT3-ITD mit positiver MRD nach allo-HSZT, 120mg/Tag über 2 Jahre

Verbesserung von OS und PFS bei Patienten mit positiver MRD nach allo-HSZT (Phase 3, randomisiert, Placebo-kontrolliert)

[24]

Lenalidomid plus Azacitidin

therapeutisch (Lenalidomid 2,5mg oder 5mg/Tag), Kombination mit DLI

Gesamtansprechrate 56%, 1-J-OS 65%, aGvHD (II-IV) 24%, moderate/schwere cGvHD 28% (prospektiv multizentrische Studie)

[35]

Venetoclax*

therapeutisch, Kombination Azacitidine und Venetoclax

mögliche Wirksamkeit und tolerable Toxizität, keine prospektiven Studien nach allogener SZT

[36]

Chemotherapie

s. Onkopedia AML, MDS

höhere KM-Toxizität, kein erhöhtes GvHD-Risiko

Zweite allo-HSZT

therapeutisch, ggf. nach Induktion einer erneuten Remission

2-Jahres-OS 18-34%, beste Ergebnisse bei Rezidiv >6 Monate nach erster allo-HSZT und CR vor zweiter allo-HSZT; Relevanz Spenderwechsel unklar (retrospektive Registeranalysen, Metananalyse)

[3738]

CTLA4 / PD1 / PD-L1 Inhibition*

therapeutisch

mögliche Wirksamkeit, jedoch hohes GvHD-Risiko (kleinen, prospektiven und retrospektiven Studien)

[3941] [42]

Decitabine plus CTLA-4 Inhibition / Azacitidin- plus PD-1 Inhibition*

therapeutisch bei hämatologischem AML Rezidiv

Phase 2 Studie, Ansprechen: CR/PR: 25%, SD: 25%; Immunphänotyp korreliert mit Ansprechen

[4344]

Enasidenib

therapeutisch bei IDH2-Mutation

mögliche Wirksamkeit (kleine prospektive Studie)

[45]

Ivosidenib

therapeutisch bei IDH1-Mutation

mögliche Wirksamkeit (kleine prospektive Studie)

[46]

* - Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung liegt keine Zulassung in Deutschland vor. Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mit einer FLT3-Mutation, die vor Transplantation mit Gilteritinib behandelt wurden, können ab 30 Tagen nach Transplantation gem. Fachinformation prophylaktisch weiter behandelt werden
6.2.1.3Spezifisches Vorgehen bei Kindern und Jugendlichen

Ausgehend von den aktuellen Indikationskriterien der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie (GPOH) werden jährlich in Deutschland an 25 Transplantationszentren knapp 40 an AML erkrankte Kinder und Jugendliche mit einer allo-HSZT behandelt. Davon erleiden ca. 9 Pat. pro Jahr ein Rezidiv. Diese außerordentlich kleine Fallzahl, die biologische Heterogenität der Erkrankung und die Dezentralisierung der Behandlungszentren erschweren den Umgang mit dieser Situation erheblich. Aktuell wird ein internationaler Datensatz von über 300 pädiatrischen Pat. (persönliche Information, M. G. Sauer) ausgewertet. Präliminäre, bisher unpublizierte Analysen zeigen hierbei, dass ein Überleben ohne zweite allo-HSZT unwahrscheinlich ist. Diese retrospektiv erhobenen Daten unterliegen allerdings einem starken Selektionsbias. Einzelne biologische Subgruppen könnten von gerichteten modernen Therapieansätzen profitieren.

6.2.2Akute Lymphatische Leukämie (ALL)

Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der ALL finden sich in der Onkopedia Leitlinie Akute Lymphatische Leukämie. Ein wesentliches Instrument zur Therapieentscheidung ist die Kenntnis des MRD-Verlaufs vor allo-HSZT und das regelmäßige MRD-Monitoring nach allo-HSZT.

Bei Rezidiv nach allo-HSZT besteht eine schlechte Prognose mit einem medianen Überleben von knapp 6 Monaten. Das Risiko eines Rezidivs nach allo-HSZT ist bei MRD-Positivität vor und nach HSZT deutlich erhöht. Vor allo-HSZT mögliche Strategien zur Reduktion des Rezidivrisikos bestehen in der Verbesserung der Remission vor HSZT z. B. durch Einsatz von Blinatumomab oder Inotuzumab oder durch Therapie mit CAR-T-Zellen unter Berücksichtigung der Expression des jeweiligen Ziel-Antigens und des jeweiligen Zulassungsstatus.

6.2.2.1Prophylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien

Es existieren nur wenige gesicherte Daten zu prophylaktischen Interventionen nach allo-HSCT. Für Pat. mit BCR-ABL-positiver ALL kann je nach Risikoprofil eine Erhaltungstherapie mit TKI entsprechend der Onkopedia-Leitlinie für ALL und den Empfehlungen der German multicenter study group ALL (GMALL) erfolgen, auf die an dieser Stelle verwiesen wird. Die Entscheidung für eine prophylaktische gegenüber einer präemptiven TKI-Therapie stützt sich vor allem auf:

  1. die Realisierbarkeit eines regelmäßigen MRD-Monitorings,

  2. das individuelle Rezidivrisiko und dabei insbesondere auf den MRD-Status vor allo-HSZT,

  3. das Vorliegen von Resistenzmutationen,

  4. die individuelle Abwägung des Risikos vor allem von hämatologischen und kardialen Toxizitäten,

  5. den Zulassungsstatus der einzelnen TKI.

Die Behandlung sollte für mind. 12 Monate erfolgen und bei Pat., bei denen eine allo-HSZT in CR2 oder später oder bei positiver MRD vor alloHSZT erfolgte nicht abgesetzt werden.

Für die ALL gilt ein GvL-Effekt als gesichert; dieser ist jedoch weniger effektiv als bei anderen Erkrankungen [16]. Aktuelle Daten der GMALL und DRST / DAG-HSZT unterstützen den prophylaktischen Einsatz von DLI bei Pat. mit erhöhtem Rezidivrisiko, insbesondere mit positiver MRD vor alloSZT.

Alle anderen prophylaktischen Interventionen wie z. B. HMA oder Blinatumomab sind als experimentell einzustufen.

Tabelle 4: Erhaltungstherapie und prophylaktische Interventionen bei ALL  

Intervention

Ausgewählte Details

Effekt

Ref.

DLI

prophylaktische DLI in eskalierter Dosis bei Pat. mit erhöhtem Rezidivrisiko (residuelle Erkrankung oder MRD-Positivität vor allo-HSZT)

möglicherweise verbessertes Überleben; aGvHD III-IV / extensive cGvHD jeweils 8-15% (retrospektive multizentrische Analyse)

[47]

TKI (Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib)*

Erhaltungstherapie bei BCR-ABL-positiver ALL gemäß EBMT-Leitlinie / GMALL-Empfehlung;

verbessertes Überleben bei relevanter hämatologischer Toxizität (Phase 2 Studie für Imatinib; Fallserien für andere TKI)

siehe ALL Leitlinie Onkopedia

* - zum Zeitpunkt der Veröffentlichung liegt keine Zulassung in Deutschland vor
6.2.2.2Präemptive und spezielle therapeutische Interventionen

Eine zügige Reduktion der Immunsuppression und deren Absetzen kann bei Pat. mit positiver MRD und / oder gemischtem, Chimärismus ein Rezidiv verhindern und langfristige komplette Remissionen erreichen.

Bei positiver MRD oder gemischtem Chimärismus nach allo-HSZT sollte eine präemptive Therapie erfolgen.

Bei BCR-ABL positiver ALL sollte diese primär mit TKI entsprechend den EBMT- und GMALL-Empfehlungen erfolgen. Als Basis für die Wahl des TKI sollte eine BCR-ABL Mutationstestung erfolgen. Bei BCR-ABL-negativer ALL oder Kontraindikationen gegen TKI oder absehbar fehlendem Therapieansprechen (Resistenzmutationen, Therapieversagen im Vorfeld) sollte eine Therapie mit DLI in eskalierenden Dosen gemäß den Empfehlungen der German multicenter study group ALL (GMALL; v4.3 2020) erfolgen. Bei BCR-ABL-negativer ALL ist Blinatumomab ab einem MRD Wert von 0,1% zur Therapie zugelassen.

Im manifesten hämatologischen oder extramedullären Rezidiv stehen zahlreiche Optionen zur Verfügung. Eine zunehmende Zahl von Daten zeigt, dass der therapeutische Einsatz von DLI ggf. auch in Kombination mit Chemotherapie in dieser Situation nur wenig effektiv ist. Der Einsatz von spezifischen Antikörpern bei manifestem Rezidiv nach allo-HSZT ist ein etablierter Standard verspricht jedoch nur bei sehr wenigen Pat. eine langfristige Remission. Gleiches gilt für eine Chemotherapie. Die Therapie mit CAR-T-Zellen kann langfristige Remissionen erzielen, und ihr Einsatz sollte zulassungskonform erwogen werden. Daher ist für die Therapieplanung wesentlich zu entscheiden, ob eine zweite allo-HSZT oder eine CAR-T-Zelltherapie erfolgen soll oder aber eine palliative Therapiestrategie verfolgt wird. Vor Entscheidung zur Behandlung mit spezifischen Antikörpern oder CAR-T-Zellen sollte die medikamentöse Immunsuppression gestoppt sein, die Positivität der rezidivierten Erkrankung für das spezifische Zielantigen bestätigt werden und eine T-Zellregeneration bestehen.

Bei nach allo-HSZT rezidivierter T-ALL ist ggf. eine individualisierte Behandlung in Abhängigkeit der spezifischen Antigenexpression der Erkrankung gerechtfertigt.

Für das isolierte ZNS-Rezidiv nach allo-HSZT liegen keine verlässlichen Daten zur Modulation eines GvL-Effektes und speziell zu DLI vor. Daher erfolgt hier die Therapie gemäß der Onkopedia Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der ALL (Onkopedia Leitlinie Akute Lymphatische Leukämie).

Tabelle 5: Ausgewählte spezifische präemptive und therapeutische Interventionen bei ALL  

Intervention

Ausgewählte Details

Effekt

Ref.

DLI

präemptive Gabe

bis zu 40% Langzeit-OS bei präemptiver Gabe; geringe Effektivität bei therapeutischer Gabe (retrospektive multizentrische Analysen)

[47]

TKI*

präemptiv und therapeutisch gemäß GMALL-Empfehlungen

präemptiv mit Aussicht auf langfristiges Ansprechen bei ca. 25% (prospektive multizentrische Phase 2 Studie); als Monotherapie therapeutisch wenig aussichtsreich, keine Daten zur Kombinationstherapie

[48]

Blinatumomab

präemptiv und therapeutisch

hohe Remissionsrate; kein erhöhtes GvHD-Risiko (randomisierte Studien)

[49]

Inotuzumab

präemptiv und therapeutisch

hohe Remissionsrate; kein erhöhtes GvHD-Risiko (randomisierte Studien)

[50]

Zweite allo-HSZT

therapeutisch, Spenderwechsel, TBI-haltige Konditionierung je nach Vortherapie

2-Jahres-OS 20 bis 40%, besseres OS bei Rezidiv >1 Jahr nach erster allo-HSZT (Fallserien)

[5152]

CAR-T-Zellen Tisagen-lecleucel, Brexucabta-gene autoleu-cel

präemptiv und therapeutisch (spezifische Anforderungen beachten u. a.: fehlendes Ansprechen auf DLI bzw. Kontraindikationen gegen DLI; bei Blasten >70% vorherige Induktion; nicht nach Versagen von Blinatumomab; Nachweis CD19-Positivität im Rezidiv)

teilweise langanhaltende Remission bei 50-70% Patienten; Risiko GvHD gering (prospektive, multizentrische Studien)

[53]

Spezifische Antikörper*

Daratumumab und Brentuximab vedotin bei Rezidiv CD38+/CD30+ T-ALL nach allo-HSZT

Erreichen von CR möglich (Fallberichte)

[54]

Chemo-therapie / Radiatio / intrathekale Chemotherapie / Venetoclax

s. Onkopedia Leitlinie ALL und
GMALL-Empfehlungen

ggf. höhere Toxizität

* - zum Zeitpunkt der Veröffentlichung liegt keine Zulassung in Deutschland vor
6.2.2.3Spezifisches Vorgehen bei Kindern und Jugendlichen

Kinder- und Jugendliche mit ALL, die nach allo-HSZT ein Rezidiv erleiden, haben nach aktuellen Daten aus Registeranalysen und Fallserien mit einer Ereignis-freien Überlebensrate von 10 – 25% eine schlechte Prognose [55]. Daher ist vordringlich, durch eine Optimierung der Leukämiekontrolle vor allo-HSZT sowie eine möglichst frühzeitige Erkennung und Behandlung drohender Rezidive nach allo-HSZT ein manifestes Rezidiv zu verhindern. Es sollte ein engmaschiges Monitoring von Chimärismus und MRD erfolgen. Bei gemischtem Chimärismus oder positiver MRD kann durch eine Reduktion der Immunsuppression und ggf. DLI bei einem Teil der Pat. eine langfristige molekulare Remission induziert werden [56]. Bei manifestem Rezidiv besteht bei einer Zeitdauer von >6 – 12 Monaten zwischen allo-HSZT und Rezidiv eine bessere Prognose [5557]. Es konnte gezeigt werden, dass Kinder und Jugendliche mit ALL-Rezidiv nach allo-HSZT eine realistische Aussicht auf ein langfristiges Überleben haben, wenn eine erneute Remission induziert werden kann und eine konsolidierende zweite allo-HSZT angeschlossen wird. Für so behandelbare Pat. lässt sich ein Ereignis-freies Überleben von 40 bis 60 % erreichen [5758]. Mit der CAR-T-Zell-Therapie ist eine weitere Behandlungsoption für Rezidive einer CD19-positiven Vorläufer-B-Zell-ALL verfügbar, die ebenfalls eine kurative Perspektive – bei einigen Pat. auch ohne eine zweite allo-HSZT – bieten kann [59].

Basierend auf der aktuellen Datenlage ergeben sich folgende Empfehlungen:

  • Bei Rezidiv einer Vorläufer-B-Zell-ALL mit CD19-Expression nach allo-HSZT sollte primär die Option einer CAR-T-Zelltherapie geprüft werden. Nach aktuellen Daten aus einer Real-World-Analyse der CAR-T-Zell-Anwendungen in Deutschland erreichen hiermit bei akzeptabler Therapietoxizität 43% der Pat. ein ereignisfreies Überleben nach 2 Jahren, in der Mehrzahl ohne konsolidierende zweite allo-HSZT [60].

  •  

  • Bei Pat. ohne Option für eine CAR-T-Zell-Therapie ergibt sich folgende Empfehlung:

  • Bei Rezidiv >6 Monate nach erster allo-HSZT und ausreichendem klinischen Zustand ist eine intensive Remissionsinduktion anzustreben. Die Auswahl des Induktionsregimes sollte unter Berücksichtigung der bisherigen Therapien einschließlich vorbestehender Toxizitäten erfolgen und kann z. B. Regime wie Dauno-FlA, Clofarabin / Etoposid / Cyclophosphamid, Nelarabin bei T-ALL, Etoposid / Amsacrine oder eine Bortezomib-basierte Chemotherapie umfassen. Alternativ können Immun- und Zelltherapien wie z. B. Blinatumomab [61], Inotuzumab [62] oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren zur Anwendung kommen, insbesondere dann, wenn Kontraindikationen für eine Chemotherapie oder eine bekannte Refraktärität vorliegen.

  • Auch bei Pat. mit frühem Rezidiv <6 Monate nach erster allo-HSZT kann ggf. in gemeinsamer Evaluation durch Familie und Behandlungsteam eine kurativ intendierte Therapie als sinnvoll eingeschätzt werden. In dieser Situation sind die oben genannten immunologischen bzw. zelltherapeutischen Therapieverfahren vielversprechender.

  • Bei Erreichen einer Remission sollte eine zweite allo-HSZT durchgeführt werden sofern hierzu keine Kontraindikationen bestehen. Aufgrund der unzureichenden Datenlage bleibt offen, ob hier ein Spenderwechsel und ein erneut myeloablatives Konditionierungsregime mit zur ersten allo-HSZT alternativer Substanzwahl oder eine RIC ergänzt durch eine nachfolgende Immuntherapie optimal ist. Bezüglich des letztgenannten Ansatzes sind vielversprechende Daten mit einer haploidentischen HSZT nach RIC publiziert worden [57].

Bei fehlender Durchführbarkeit einer CAR-T-Zell-Therapie oder einer zweiten allo-HSZT (z.B. Kontraindikationen, fehlende Verfügbarkeit, kein Erreichen einer erneuten Remission) stellt die Kombination aus niedrig-dosierter metronomischer konventioneller Chemotherapie und DLI eine weitere Behandlungsmöglichkeit dar. Mit diesem Therapieansatz konnten bei einer begrenzten Patientenzahl länger anhaltende Remissionen erzielt werden [57].

Aktuelle Daten zeigen, dass bei der Mehrzahl der Kinder mit ALL-Rezidiv nach allo-HSZT via whole exome sequencing genetische Veränderungen identifizierbar sind, die prinzipiell einer gezielten Therapie zugänglich sind [63]. Da diese gegenüber anderen Optionen häufig nicht überlappende Toxizitätsprofile aufweisen, sollte deren Einsatz im individuellen Fall geprüft werden. Hierzu ist eine umfassende genetische Anlyse von ALL-Rezidiven nach allogener SZT erforderlich, die innerhalb des INFORM-Projektes erfolgen kann.

Wenn möglich, sollte die Behandlung innerhalb klinischer Studien erfolgen. Bei fehlender Realisierbarkeit einer Studienbehandlung sollte in individueller Nutzen-Risiko-Abwägung ggf. über einen „off-label use“ der vorgenannten Verfahren entschieden werden.

6.2.3Chronische Myeloische Leukämie

Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der Chronisch Myeloischen Leukämie (CML) finden sich in der Onkopedia Leitlinie Chronische Myeloische Leukämie.

6.2.3.1Prophylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien

Das Konzept der DLI wurde erstmals erfolgreich in Patienten mit CML beschrieben, und es existieren zahlreiche Berichte, die eine hohe Effektivität des GvL-Effektes belegen. Allerdings existieren keine prospektiven Daten zur prophylaktischen Applikation und ein solcher Ansatz muss daher individuell bei hohem Rezidivrisiko evaluiert werden. Gleiches gilt für die prophylaktische Applikation von TKI.

Andererseits erfolgt seit Etablierung der TKI-Therapie die allo-HSZT nur bei Pat. mit Resistenz-vermittelnden Mutationen oder bei CML in Akzeleration oder Blastenkrise. Für diese Patienten besteht ein hohes Rezidivrisiko nach alloSZT und prophylaktische Ansätze zur Verstärkung des GvL-Effektes erscheinen daher gerechtfertigt.

Tabelle 6: Erhaltungstherapie und prophylaktische Interventionen bei CML  

Intervention

Ausgewählte Details

Effekt

Ref.

DLI

prophylaktische DLI in eskalierter Dosis bei Pat. mit erhöhtem Rezidivrisiko (residuelle Erkrankung oder MRD-Positivität vor allo-HSZT)

keine belastbaren Daten verfügbar

TKI (Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib)*

häufigste TKI für Erhaltungstherapie: Dasatinib (n = 50), Imatinib (n = 27), Nilotinib (n = 27)

kein Vorteil der Erhaltungstherapie für OS und PFS (retrospektive Registeranalyse)

[64]

* - zum Zeitpunkt der Veröffentlichung liegt keine Zulassung in Deutschland vor
6.2.3.2Präemptive und spezielle therapeutische Interventionen

Eine zügige Reduktion der Immunsuppression und deren Stopp kann bei Pat. mit positiver MRD und / oder gemischtem, insbesondere linienspezifischem Chimärismus ein Rezidiv verhindern und langfristige komplette Remissionen erreichen.

Tabelle 7: Ausgewählte spezifische präemptive und therapeutische Interventionen bei CML  

Intervention

Ausgewählte Details

Effekt

Ref.

DLI

bei positiver MRD oder Rezidiv, in eskalierenden Dosen; ggf. nach oder unter paralleler Behandlung mit TKI

Wirksamkeit gut belegt, 5-Jahres PFS und OS teilweise >50% (prospektive Phase 2 Studien und Fallserien)

[65]

TKI*

bei positiver MRD oder Rezidiv, je nach BCR-ABL-Mutationsstatus (T315I etc.)

Wirksamkeit belegt, ggf. höhere Toxizität, Hinweise auf bessere Wirksamkeit als TKI bei Kombination mit DLI (retrospektive Analysen)

[66]

Zweite alloSZT

in individueller Abwägung

wenig belastbare Daten (retrospektive Analysen)

[67]

Chemo-therapie / IFN-α

siehe Onkopedia Leitlinie CML

ggf. höhere Toxizität und höheres GvHD-Risiko

* - zum Zeitpunkt der Veröffentlichung liegt keine Zulassung in Deutschland vor

6.2.4Myeloproliferative Neoplasien

Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) finden sich in Onkopedia Leitlinie Myeloproliferative Neoplasien und in den jeweiligen Entitäts-bezogenen Leitlinien.

6.2.4.1Prophylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien

Es gibt keine gesicherten Daten zu prophylaktischen Interventionen oder Erhaltungstherapien und diese wird daher nicht empfohlen.

6.2.4.2Präemptive und spezielle therapeutische Interventionen

Eine zügige Reduktion der Immunsuppression und deren Stopp kann bei Pat. mit positiver MRD und / oder gemischtem, insbesondere linienspezifischem Chimärismus ein Rezidiv verhindern und langfristige komplette Remissionen erreichen. Ebenso zeigen DLI bei MPN-Rezidiv nach allo-HSZT eine Wirksamkeit.

Tabelle 8: Ausgewählte spezifische präemptive und therapeutische Interventionen bei MPN  

Intervention

Ausgewählte Details

Effekt

Ref.

DLI

präemptiv oder therapeutisch, eskalierende Dosen

2-Jahres PFS und OS >50%; molCR-Rate höher bei präemptiven DLI (retrospektiven Analyse)

[68]

Zweite alloSZT

therapeutisch bei Rezidiv oder Transplantatversagen in individueller Abwägung, dosisreduzierte Konditionierung (RIC) mit oder ohne Spenderwechsel

3-Jahres-OS und RFS ca. 40% bis 50% (retrospektive, uni- und multizentrische Analysen)

[6970]

Chemo-therapie, gezielte Therapie

siehe Onkopedia Leitlinie MPN

ggf. höhere Toxizität

* - zum Zeitpunkt der Veröffentlichung liegt keine Zulassung in Deutschland vor

6.2.5Chronische Lymphatische Leukämie

Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der Chronischen Lymphatischen Leukämie finden sich in der Onkopedia Leitlinie Chronische Lymphatische Leukämie.

6.2.5.1Prophylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien

Es gibt keine gesicherten Daten zu prophylaktischen Interventionen oder Erhaltungstherapien.

6.2.5.2Präemptive und spezielle therapeutische Interventionen

Wie bei anderen reifzelligen B-Zell-Neoplasien besteht auch bei der CLL das zentrale therapeutische Prinzip der allo-HSZT im GvL-Effekt. Dieser setzt in der Regel erst mit Reduktion der systemischen Immunsuppression einige Monate nach allo-HSZT ein. Daher bedarf die unmittelbar nach allo-HSZT persistierende minimale oder auch klinisch manifeste Resterkrankung keiner spezifischen Intervention, solange keine eindeutige Progression besteht. Mit einer vollständigen MRD-Clearance im Rahmen des Ausschleichens der systemischen Immunsuppression ist bei etwa 30-40% der Pat. zu rechnen. Diese Pat. haben auch auf lange Sicht (>10 Jahre) ein sehr geringes Rezidivrisiko.

Bereits in der Prä-Ibrutinib-Ära war die Prognose von Pat. mit klinischem CLL-Rezidiv nach allo-HSZT mit einem medianen Überleben von mehr als 2 Jahren relativ günstig und nicht schlechter als das von nicht-transplantierten Pat. mit Hochrisiko-CLL. Dagegen ist das Überleben bei Rezidiv mit Richter-Transformation nach allo-HSZT deutlich schlechter.

Tabelle 9: Ausgewählte spezifische präemptive und therapeutische Interventionen bei CLL  

Intervention

Ausgewählte Details

Effekt

Ref.

DLI

präemptiv oder therapeutisch in eskalierenden Dosen

geringe Wirksamkeit, ggf. sinnvoll nach T-Zell-depletierender Konditionierung (retrospektive Analysen)

[71]

BTK-Inhibitoren

therapeutisch

geringe molCR-Rate; OS >70% (Registeranalyse)

[72]

Venetoclax

therapeutisch, ggf. in Kombination mit Rituximab

Ansprechen wahrscheinlich (Fallserien)

[73]

Zweite alloSZT

in individueller Abwägung

keine belastbaren Daten

Chemotherapie

siehe Onkopedia Leitlinie CLL

ggf. höhere Toxizität

* - zum Zeitpunkt der Veröffentlichung liegt keine Zulassung in Deutschland vor

6.2.6Hodgkin-Lymphom

Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie des Hodgkin-Lymphoms (HL) finden sich in der Onkopedia Leitlinie Hodgkin Lymphom.

6.2.6.1Prophylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien

Es gibt keine gesicherten Daten zu prophylaktischen Interventionen oder Erhaltungstherapien.

6.2.6.2Präemptive und spezielle therapeutische Interventionen

Eine zügige Reduktion der Immunsuppression und deren Stopp kann bei Pat. mit positiver MRD und / oder gemischtem, insbesondere linienspezifischem Chimärismus ein Rezidiv verhindern und langfristige komplette Remissionen erreichen.

Tabelle 10: Ausgewählte spezifische präemptive und therapeutische Interventionen bei HL  

Intervention

Ausgewählte Details

Effekt

Ref.

DLI

präemptiv oder therapeutisch in eskalierenden Dosen

Wirksamkeit wahrscheinlich (Fallserien)

[74]

Brentuximab- Vedotin, Nivolumab

therapeutisch siehe Onkopedia Leitlinie Hodgkin Lymphom

Wirksamkeit wahrscheinlich ; hohes GvHD Risiko bei PD-L1-Inhibition (Fallserien)

[75]

Zweite alloSZT

in individueller Abwägung

keine belastbaren Daten

Chemotherapie / Antikörper

siehe Onkopedia Leitlinie Hodgkin Lymphom

ggf. höhere Toxizität und erhöhtes GvHD-Risiko (insbesondere bei PD1/PD-1 Inhibition)

* - zum Zeitpunkt der Veröffentlichung liegt keine Zulassung in Deutschland vor

Wie für andere Lymphome auch, weisen die Ergebnisse bei T-Zell-Depletion darauf hin, dass auch das HL zu den GvL-sensitiven Neoplasien zählt. Allerdings besteht insbesondere nach RIC ein relativ hohes Rezidivrisiko nach allo-HSZT, welches auch Spätrezidive einschließt.

Fallserien deuten darauf hin, dass sowohl immunmodulatorische Interventionen (Reduktion der Immunsuppression, DLI) auch nach allo-HSZT ohne T-Zell-Depletion als auch Rezidivchemotherapien wirksam sind. Daher konnten bereits vor der Ära zielgerichteter Substanzen für ausgewählte Pat. mit HL-Rezidiv nach allo-HSZT vergleichsweise gute mediane Überlebenszeiten von über 2 Jahren erzielt werden. In jüngerer Zeit wurden bei HL-Rezidiv nach allo-HSZT erfolgreich das gegen CD30 gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC, antibody drug compound) Brentuximab-Vedotin (BV) [75] und anti-PD1-Antikörper [76] angewendet. Während BV hinsichtlich einer möglichen GVHD-Induktion unbedenklich zu sein scheint, ist bei Gabe von anti-PD1-Antikörpern nach allo-HSZT das erhöhte Risiko für eine GvHD zu beachten. Aufgrund dieses spezifischen Risikos ist BV in der post-allo-HSZT-Situation dem Einsatz von Anti-PD1-Antikörpern vorzuziehen, wobei die jeweilige Wirksamkeit vor der Transplantation bei der Auswahl berücksichtigt werden sollte. Für BV ist weiterhin das ggf. nach allo-HSZT erhöhte Risiko einer Polyneuropathie zu beachten. Die erfolgreiche Kombination von BV mit DLI wurde berichtet.

6.2.7Follikuläres Lymphom

Das Follikuläre Lymphom (FL) weist eine hohe Sensitivität für einen GvL-Effekt auf. Dementsprechend ist die Rezidivinzidenz mit <20% innerhalb von 5 Jahren nach allo-HSZT vergleichsweise niedrig; spätere Rezidive sind selten. Vor diesem Hintergrund sind strukturierte Daten zum Management des Rezidivs nach allo-HSZT nur schwer zu erheben. Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie des Follikulären Lymphoms finden sich in der Onkopedia Leitlinie Follikuläres Lymphom.

6.2.7.1Prophylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien

Es gibt keine gesicherten Daten zu prophylaktischen Interventionen oder Erhaltungstherapien.

6.2.7.2Präemptive und spezielle therapeutische Interventionen

Aufgrund der generell fehlenden Option der MRD-Diagnostik spielen präemptive Strategien beim FL keine Rolle. Im manifesten Rezidiv scheinen immunmodulatorische Interventionen (Reduktion der Immunsuppression, DLI) und FL-typische Standardtherapien (CD20-Antikörper, Chemoimmuntherapien) wirksam zu sein, so dass die mediane Überlebensdauer für Rezidive nach allo-HSZT mit >2 Jahre eingeschätzt werden kann. Es existieren keine Daten zum Einsatz von CAR-T-Zellen nach allo-HSZT, jedoch besteht in Analogie zum DLBCL eine Aussicht auf langfristige Remissionen. Zur Verwendung bispezifischer Antikörper (bispecific T-cell engager, BiTE) wie Mosunetuzumab zur Rezidivtherapie des FL nach allo-HSZT fehlt ebenfalls die Datengrundlage, insbesondere im Hinblick auf das Risiko der GvHD-Induktion durch die Substanz-immanente T-Zell-Aktivierung.

Tabelle 11: Ausgewählte spezifische präemptive und therapeutische Interventionen bei follikulärem Lymphom  

Intervention

Ausgewählte Details

Effekt

Ref.

DLI

therapeutisch, Monotherapie

hohe CR-Rate (77%) mit PFS 65% nach 74 Monaten (Registeranalyse)

[77]

Zweite alloSZT

therapeutisch; vorherige Remissionsinduktion, Spenderwechsel und Konditionierung in individueller Entscheidung

prognostisch günstig: längeres Intervall zwischen erster und zweiter allo-HSZT, chemosensitive Erkrankung; ca. 20% Langzeitremissionen (Registeranalyse)

[78]

CAR-T-Zellen

Axicabtagen ciloleucel, Tisagenleleucel

erwachsene Pat. mit r/r FL nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie; Rezidiv nach alloSZT nicht ausgeschlossen

langfristiges Ansprechen möglich (Fallberichte)

[79]

Chemotherapie / Antikörper

siehe Onkopedia Leitlinie Follikuläres Lymphom

Ggf. höhere Toxizität

* - zum Zeitpunkt der Veröffentlichung liegt keine Zulassung in Deutschland vor

6.2.8Mantelzell Lymphom

Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie des Mantelzell-Lymphoms (MCL) finden sich in der Onkopedia Leitlinie Mantelzell-Lymphom. Auch beim MCL ist der GvL-Effekt durch die beobachteten gegensätzlichen Effekte von T-Zell-Depletion im Rahmen der Konditionierung und chronischer GVHD sowie das weitgehende Fehlen von Spätrezidiven gut belegt. Jedoch sind Rezidive bei Pat. mit MCL nach allo-HSZT häufiger als beim FL und die Prognose des MCL-Rezidivs nach allo-HSZT schien in der Prä-BTKi-Ära deutlich ungünstiger mit einem medianen Überleben von weniger als einem Jahr, wobei die Datenlage äußerst begrenzt ist.

6.2.8.1Prophylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien

Es gibt keine gesicherten Daten zu prophylaktischen Interventionen oder Erhaltungstherapien.

6.2.8.2Präemptive und spezielle therapeutische Interventionen

Trotz etablierter Methoden des MRD-Monitorings liegen zu präemptiven Strategien beim MCL keine belastbaren Daten vor. Im manifesten Rezidiv bietet die Reduktion der Immunsuppression eine potentiell wirksame Option. DLI zeigen eine nur moderate Aktivität. MCL-typische Standardtherapien (CD20-Antikörper, Chemoimmuntherapien, Ibrutinib, Pirtobrutinib sowie die (off-label) Kombination Ibrutinib / Venetoclax) scheinen wirksam zu sein, so dass die mediane Überlebensdauer für Rezidive nach allo-HSZT mit länger als 2 Jahre eingeschätzt werden kann [787980]. Bei Pat. mit BTK-Inhibitor- Exposition in der Vorgeschichte sollten jedoch zunächst CAR-T-Zellen als mutmaßlich wirksamste Salvage-Option bevorzugt werden, falls diese Therapieoption nicht bereits in früherer Linie zum Einsatz gekommen sein sollte.

Tabelle 12: Ausgewählte spezifische präemptive und therapeutische Interventionen beim Mantelzelllymphom  

Intervention

Ausgewählte Details

Effekt

Ref.

DLI

bei manifestem Rezidiv

gute Wirksamkeit mit 71% CR und medianes PFS 50 Monate (Registeranalysen)

[77]

Zweite alloSZT

therapeutisch; vorherige Remissionsinduktion, Spenderwechsel und Konditionierung in individueller Entscheidung

prognostisch günstig: längeres Intervall zwischen erster und zweiter allo-HSZT, chemosensitive Erkrankung; ca. 20% Langzeitremissionen (Registerstudie)

[78]

CAR-T-Zellen Brexucabtagen autoleucel

r/r MCL nach 2 oder mehr systemischen Therapien, die einen BTK-Inhibitor einschließen

langfristiges Ansprechen möglich (Phase 1-Studie, Fallberichte)

[79]

Pirtobrutinib

r/r MCL mit BTK-Inhibitor-Präexposition

Krankheitskontrolle mutmaßlich CART unterlegen (Phase 1/2 Studie)

[81]

Chemotherapie / Antikörper / Immunmodulatorische Substanzen

siehe Onkopedia Leitlinie Mantelzelllymphom

ggf. höhere Toxizität und erhöhtes GvHD-Risiko (z. B. bei Lenalidomid)

* - zum Zeitpunkt der Veröffentlichung liegt keine Zulassung in Deutschland vor

6.2.9Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie des DLBCL finden sich in der Onkopedia-Leitlinie Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom. Das DLBCL weist mit 1-Jahres-Rezidivinzidenzen von ca. 30% unter den NHL das höchste Rezidivrisiko nach allo-HSZT auf. Die Rezidivkinetik mit mehr als 90% der Rezidive im ersten Jahr nach allo-HSZT, die geringere Rezidivrate bei Pat. mit ausgeprägter GvHD sowie Langzeitremissionen nach allo-HSZT trotz vorausgegangenem Rezidiv nach autologer HSZT lassen aber darauf schließen, dass auch bei dieser Entität GVL-Effekte wirksam sind.

6.2.9.1Prophylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien

Es gibt keine gesicherten Daten zu prophylaktischen Interventionen oder Erhaltungstherapien.

6.2.9.2Präemptive und spezielle therapeutische Interventionen

Bei manifestem DLBCL-Rezidiv nach allo-HSZT sind therapeutische Effekte immunmodulatorischer Interventionen (Reduktion der Immunsuppression, DLI) anekdotisch beschrieben, aber das Überleben ist bei der Mehrzahl der Pat. kurz.

Neben CAR-T-Zellen, die in Zukunft jedoch in der Regel bereits vor der allo-HSZT zum Einsatz gekommen sein werden, stehen in Abhängigkeit von der Vortherapie weitere zielgerichtete Therapieoptionen für das refraktäre bzw. mehrfach rezidivierte DLBCL zur Verfügung, insbesondere Antikörper-‚Drug‘-Konjugate (ADC) wie Polatuzumab Vedotin und Loncastuximab Tesirin. Bei der Kombination Tafasitamab / Lenalidomid ist das GvHD-Risiko als Folge der immunmodulierenden Effekte von Lenalidomid zu berücksichtigen. Belastbare Daten zum Einsatz von bispezifischen Antikörper (AK) bei Rezidiv nach allo-HSZT liegen nicht vor. Trotz dieser innovativen Therapiemöglichkeiten bleibt die Prognose von Pat. mit DLBCL, die nach allo-HSZT rezidivieren unbefriedigend.

Tabelle 13: Ausgewählte spezifische präemptive und therapeutische Interventionen beim Diffus großzelligem Lymphom  

Intervention

Ausgewählte Details

Effekt

Ref.

DLI

bei manifestem Rezidiv

moderate Wirksamkeit (geringer als bei FL und MCL) mit 32% CR und medianes PFS 38 Monate (Registeranalysen)

[77]

Zweite allo-HSZT

therapeutisch; vorherige Remissionsinduktion, Spenderwechsel und Konditionierung in individueller Entscheidung

prognostisch günstig: längeres Intervall zwischen erster und zweiter allo-HSZT, chemosensitive Erkrankung; ca. 20% Langzeitremissionen (Registeranalyse)

[78]

CAR-T-Zellen Axicabtagen ciloleucel, Lisocabtagen maraleucel, Tisagenleleucel

rezidiviertes / refraktäres DLBCL nach 2 oder mehr systemischen Therapienl

lLangfristiges Ansprechen möglich; OS, PFS ähnlich wie Patienten mit vorheriger allo-HSZT mit 50% und 30% (Phase 1-Studie; Registeranalyse)

[82]

Chemotherapie, ADC (Polatuzumab Vedotin, Loncastuximab Tesirin)

siehe Onkopedia Leitlinie Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

ggf. höhere Toxizität; für ADC und bispezifische AK, generell Ansprechraten in später Linie relativ niedrig und nur wenige Daten zum Einsatz nach allo-HSZT

* - zum Zeitpunkt der Veröffentlichung liegt keine Zulassung in Deutschland vor

6.2.10T-Zell-Lymphome

Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der Peripheren T-Zell-Lymphome (PTCL) finden sich in der entitätsbezogenen Onkopedia-Leitlinie PTCL. Rezidivrisiko und –kinetik peripherer T-Zell-Lymphome (PTCL) nach allo-HSZT ähneln dem für DLBCL beschriebenem Muster, so dass auch hier von einem wirksamen GvL-Effekt auszugehen ist. Dennoch ist die Prognose von PTCL-Rezidiven nach allo-HSZT bisher insgesamt ungünstig. Auch bei den primär kutanten T-NHL, Mycosis fungoides und Sezary-Syndrom erfolgt im Einzelfall die allo-HSZT und auch hier ist ein GvL-Effekt wahrscheinlich [83].

6.2.10.1Prophylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien

Es gibt keine gesicherten Daten zu prophylaktischen Interventionen oder Erhaltungstherapien.

6.2.10.2Präemptive und spezielle therapeutische Interventionen
Tabelle 14: Ausgewählte spezifische präemptive und therapeutische Interventionen beim PTCL  

Intervention

Ausgewählte Details

Effekt

Ref.

DLI

bei manifestem Rezidiv

gute Wirksamkeit mit 53% CR und 83% PFS nach 95 Monaten (retrospektive und Registeranalyse);

gute Wirksamkeit auch bei Rezidiv Mycosis fungoides / Sezary S. nach allo-HSZT mit 40% CR (Metaanalyse)

[778485]

Zweite alloSZT

bei manifestem Rezidiv; prognostisch günstig: längeres Intervall zwischen erster und zweiter allo-HSZT, chemosensitive Erkrankung

Langzeitremission bei ca. 20% der Patienten (besseres Outcome bei FL und PTCL als bei MCL und DLBCL) (Registerstudie)

[78]

Chemotherapie

siehe Onkopedia Leitlinie Peripheres T-Zell-Lymphom

ggf. höhere Toxizität

* - zum Zeitpunkt der Veröffentlichung liegt keine Zulassung in Deutschland vor

6.2.11Multiples Myelom

Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms finden sich in der entitätsbezogenen Onkopedia Leitlinie Multiples Myelom. Ein Graft-versus-Myelom-Effekt gilt als gesichert.

6.2.11.1Prophylaktische und präeemptive Interventionen sowie Erhaltungstherapien

Bei zahlreichen Studien erfolgte die allo-HSZT bei vorliegender partieller Remisssion (PR) des Multiplen Myeloms. Entsprechend der Biologie der Erkrankung kann dann nach allo-HSZT nicht stringent zwischen prophylaktischen und präemptiven Ansätzen unterschieden werden und diese werden hier daher in Abweichung zu den anderen Entitäten gemeinsam dargestellt.

Die nach DLI-Gabe - teilweise in Kombination mit zielgerichteter Therapie - beobachtete Verbesserung des Remissionsstatus mit Erreichen einer CR deutet daraufhin, dass möglicherweise auch die geplant prophylaktische DLI-Gabe bei ausgewählten Patienten einen Stellenwert hat.

Es existieren Daten aus zahlreichen prospektiven Studien die einen Einsatz von Lenalidomid oder Bortezomib nach alloSZT als Erhaltungstherapie rechtfertigen. Daten zum präemptiven Einsatz oder zur Erhaltungstherapie mit monoklonalen Antikörpern (Daratumumab, Elotuzumab etc.) fehlen.

Tabelle 15: Erhaltungstherapie und prophylaktische Interventionen beim Multiplen Myelom  

Intervention

Ausgewählte Details

Effekt

Ref.

DLI

DLI in eskalierten Dosen bei CR oder SD nach allo-HSZT, teilweise in Kombination mit Lenalidomid, Bortezomib

77% Ansprechen, 26% molekulare Remission, 8-Jahres PFS 43% und OS 67%; aGVHD II-IV 33% (Phase 2 Studien)

[86]

Lenalidomid*

Beginn >60 Tage nach allo-HSZT und niedrigere Dosis (5 – 15mg) resultiert in geringerer aGvHD-Rate

Hinweise für verbessertes PFS (60% nach 2 Jahren) aber hohe Rate an aGvHD (Phase II Studien)

[87]

Bortezomib*

Beginn ab Tag +80 nach allo-HSZT; Gabe i. v. (1,6mg/m2) oder s. c. (2,6mg/m2)

Hinweise für verbesserte CR einschließlich MRD-Ansprechen, verbessertes PFS (40% nach 4 Jahren) bei geringerer GvHD-Rate (Phase II-Studien)

[87]

Ixazomib*

3mg Tag 1, 8, 15; ab Tag +60 nach allo-HSZT

keine zusätzlichen Toxizitäten, keine Aussagen zur Effektivität (Placebo-kontrollierte Phase 2 Studie)

[88]

* - zum Zeitpunkt der Veröffentlichung liegt keine Zulassung in Deutschland vor
6.2.11.2Spezielle therapeutische Interventionen

Der Einsatz therapeutischer DLI ist durch prospektive Studien gesichert. Insgesamt ist jedoch das Ansprechen auf DLI im Rezidiv jedoch limitiert. Ein weiterer Ansatz ist daher die Kombination neuer Substanzen mit DLI, so z. B. Bortezomib oder Thalidomid / Lenalidomid. Allerdings muss bei Lenalidomid anhand der Erfahrungen aus der Erhaltungstherapie (s. o.) mit einer erhöhten GvHD-Rate gerechnet werden.

Eine neue Option stellt die Therapie mit CAR-T-Zellen und bispezifischen Antikörpern dar.

Tabelle 16: Ausgewählte spezifische präemptive und therapeutische Interventionen beim Multiplen Myelom  

Intervention

Ausgewählte Details

Effekt

Ref.

DLI

in eskalierten Dosen ggf. in Kombination mit CTx oder gezielten Substanzen (Thalidomid)

 

Ca.50% Remissionen (CR / PR); PFS (median) 19 Monate; aGvHD III-IV bis 20%, extensive cGvHD bis 30%; GvHD mit Ansprechen assoziiert (prospektive Studien)

[89]

Zweite allo-HSZT

Einsatz bei Rezidiv oder Transplantatversagen

Vorteil bei HLA-identem Spender für 1. und 2. allo-HSZT und bei Abstand <2 Jahre zwischen 1. und 2. allo-HSZT (5-Jahres OS 31% vs. 10%) (retrospektive Analyse)

[90]

CAR-T-Zellen

Ciltacabtagen autoleucel, Idecabtagen vicleucel

nach >2 Therapien, die einen Immunmodulator, einen Proteasominhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper enthalten haben und mit Progression unter der letzten Therapie (in einigen Studien Pat. mit Z. n. alloSZT generell oder innerhalb 6 Monate ausgeschlossen)

Nur wenige Daten für Pat. nach allo-HSZT verfügbar; Hinweise für Effektivität ohne relevante Zunahme der Toxizität inkl. GvHD-Rate (Subgruppenanalysen in Phase 2 Studien)

[91]

Zielgerichtete Therapie, bispezifische Antikörper und Chemotherapie

siehe Onkopedia Leitlinie Multiples Myelom

Ggf. höhere Toxizität und bei Lenalidomid höhere aGvHD-Rate

* - zum Zeitpunkt der Veröffentlichung liegt keine Zulassung in Deutschland vor

6.2.12Benigne Erkrankungen

Die allo-HSZT wird als Standardtherapie oder klinische Option bei zahlreichen teilweise sehr seltenen Erkrankungen der Hämatopoese und Hämoglobinopathien (Aplastische Anämie, Fanconi-Anämie, Thalassämie etc.), Autoimmunerkrankungen und Immundefekten (SCID, Non-SCID etc.) sowie Lysosomalen Speicherkrankheiten (Mukopolysaccharoidose etc.) empfohlen [92]. Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der jeweiligen Erkrankungen finden sich in den betreffenden Onkopedia Leitlinien. Das Prinzip der allo-HSZT besteht hier in der Rekonstitution einer funktionsfähigen Knochenmark- und Immunfunktion; ein allogener Immuneffekt gegen Empfängerzellen ist nicht Ziel der Therapie.

Es existieren keine prospektiven Daten zu prophylaktischen Interventionen. Bei gemischtem Chimärismus sind DLI unter Abwägung des GvHD-Risikos oder aber eine zweite allo-HSZT in individueller Entscheidung erfolgsversprechend [93].

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

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10[Kapitel nicht relevant]

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Experten

Prof. Dr. med. Peter Bader
Universitätsklinikum Frankfurt
Schwerpunkt Stammzelltransplantation & Immunologie
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
Prof. Dr. med. Wolfgang Bethge
Universitätsklinikum Tübingen
Medizinische Universitätsklinik II
Hämatologie und Onkologie
Otfried-Müller-Str. 10
72076 Tübingen
Prof. Dr. med. Martin Bornhäuser
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Technische Universität Dresden
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Fetscher Str. 74
01307 Dresden
PD Dr. med. Gesine Bug
Universitätsklinikum Frankfurt
Medizinische Klink II
Abteilung Hämatologie / Onkologie
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt/M.
Prof. Dr. Andreas Burchert
Universitätsklinikum Giessen und Marburg GmbH
Klinik für Innere Medizin
Baldinger Str.
35043 Marburg
PD Dr. med. habil. Maximilian Christopeit
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Onkologie, Hämatologie,
Knochenmarktransplantation mit Abteilung für Pneumologie
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Prof. Dr. med. Peter Dreger
Universitätsklinikum Heidelberg
Abteilung Innere Medizin V
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
Prof. Dr. med. Jürgen Finke
Universitätsklinikum Freiburg
Medizinische Klinik I
Abteilung Hämatologie und Onkologie
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg
Prof. Dr. Guido Kobbe
Universitätsklinikum Düsseldorf
Medizinische Klinik und Poliklinik
Hämatologie, Onkologie und klinische Immunologie
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf
Dr. med. Sabrina Kraus
Universitätsklinikum Würzburg
Med. Klinik und Poliklinik II
Oberdürrbacher Str. 6
97080 Würzburg
Prof. Dr. med. Nicolaus Kröger
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Klinik für Stammzelltransplantation
Onkologische Station
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Prof. Dr. med. Roland Meisel
Universitätsklinikum Düsseldorf
Klinik für Kinder-Onkologie,
Hämatologie und Klinische Immunologie
- Pädiatrische Stammzelltherapie -
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf
Prof. Dr. med. Antonia Maria Müller
Medizinische Universität Wien
Universitätsklinik für Transfusionsmedizin und Zelltherapie
Währinger Gürtel 18-20
A-1090 Wien
apl. Prof. Dr. med. Lutz P. Müller
M.-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Universitätsklinik & Poliklinik
Innere Med. IV, Hämatologie & Onkologie
Ernst-Grube-Str. 40
06120 Halle
Prof. Dr. med. Uwe Platzbecker
Universitätsklinikum Leipzig
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Hämatologie und Zelltherapie
Liebigstr. 22, Haus 7
04103 Leipzig
Prof. Dr. med. Martin Sauer
Medizinische Hochschule Hannover
Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Prof. Dr. Christoph Schmid
Universitäts-Klinikum Augsburg
II. Medizinische Klinik
Postfach 101920
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Prof. Dr. med. Matthias Stelljes
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Hämatologie und Onkologie
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PD Dr. med. Brigitte Strahm
Universitätsklinikum Freiburg
Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
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Univ.-Prof. Dr. Robert Zeiser
Universitätsklinikum Freiburg
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16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

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