Mantelzell-Lymphom
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1Zusammenfassung
Das Mantelzell - Lymphom wird histologisch als indolentes (zytisches) Lymphom klassifiziert, zeigt aber klinisch einen heterogenen, bei einem Teil der Patientinnen und Patienten (Pat.) aggressiven Verlauf. Pathognomonisch ist die chromosomale Translokation t(11;14) mit konsekutiver Überexpression von Cyclin-D1.
Die große Mehrzahl der Pat. wird in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Die Prognose kann mittels des klinischen MCL International Prognostic Index (MIPI) bzw. etablierter biologischer Faktoren (blastische Variante, Ki-67index, immunhistochemische p53-Überexpression oder TP53 Alterationen (Mutationen/Deletionen) abgeschätzt werden. Der MIPI-c führt die klinische Prognoseabschätzung mit dem biologischen Marker Ki-67 zusammen, und erlaubt eine differenziertere Risikoabschätzung, zusätzlich fordert die aktuelle WHO-Klassifikation die Bestimmung des TP53-Mutationsstatus. Die mediane Überlebenszeit lag historisch bei etwa 5 Jahren, mit erheblichen Unterschieden in den verschiedenen Risikogruppen. Der Einsatz von BTK-Inhibitoren führt speziell bei jüngeren Pat. zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose.
Das Therapieziel bei Pat. mit Mantelzell-Lymphom ist das Erreichen einer Langzeitremission mit Verlängerung der Überlebenszeit. Die Therapie orientiert sich vor allem am Allgemeinzustand. Jüngere Pat. werden mit einer alternierenden Cytarabin-haltigen Chemotherapie und R-CHOP/-Ibrutinib mit anschließender Ibrutinib/Rituximab-Erhaltungstherapie behandelt. (eine konsolidierende autologer Stammzelltransplantation ist im Stellenwert nicht gesichert, kann aber im Rahmen von Individualentscheidungen zum Einsatz kommen). Bei älteren Pat. wird eine Immunchemotherapie, z.B. Bendamustin-Rituximab +/- Acalabrutinib mit anschließender Rituximab-Erhaltungstherapie empfohlen. Alternativ dazu kann bei diesen Pat. auch VR-CAP erwogen werden.
Im Krankheitsrückfall erfolgt eine individuelle Abschätzung der geeigneten Therapie unter Berücksichtigung klinischer und biologischer Faktoren und dem Krankheitsverlauf (POD24). Im Rezidiv nach einer Erstlinien-Chemoimmuntherapie ist ein BTK-Inhibitor einer konventionellen Chemotherapie vorzuziehen. und bei BTKi-Versagen stehen non-kovalente BTKi oder eine CAR-T-Zell-Therapie zur Verfügung.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Das Mantelzell-Lymphom wird formal unter den indolenten Lymphomen geführt, zeigt jedoch in einem Teil der Fälle einen rasch voranschreitenden Verlauf.
2.2Epidemiologie
Fünf bis 7% der malignen Lymphome werden in Europa als Mantelzell – Lymphome klassifiziert. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 65 Jahren. Etwa 75% der Pat. sind männlich.
2.3Pathogenese
Das Mantelzell-Lymphom ähnelt den reifen B-Lymphozyten der Mantelzone [1, 2]. Pathognomonisch ist eine chromosomale Translokation zwischen dem Immunglobulin-Schwerketten-Gen auf Chromosom 14 und dem Cyclin-D1-Gen auf Chromosom 11. Die Translokation t(11;14)(q13;q32), die sich in ca. 95% aller Pat. findet, führt zur aberranten Überexpression von Cyclin-D1 und zur Aktivierung des Zellzyklus. Zusätzliche genetische Aberrationen beeinflussen das Krankheitsbild, dabei spielen TP53-Mutationen und Deletionen eine zentrale Rolle. Bei Pat. ohne Cyclin-D1-Überexpression finden sich häufig Veränderungen von Cyclin-D2 oder -D3.
3[Kapitel nicht relevant]
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Das klinische Bild ist heterogen, in aller Regel ist die Erkrankung bei Erstdiagnose bereits im generalisierten Stadium. Beim sogenannten leukämischen, non-nodalen, eher indolenten (SOX11-negativen) Mantelzelllymphom steht die leukämische Erkrankung mit Splenomegalie im Vordergrund. Bei der klassischen Form sind Lymphknotenvergrößerungen häufig, Splenomegalie und Lymphozytose kommen ebenfalls vor. In ca. 80 - 90% liegt eine Knochenmarkinfiltration vor, mit leukämischer Ausschwemmung in 20 - 30% der Fälle. Extranodale Manifestationen (z.B. Darmbefall) kommen häufiger vor als bei anderen indolenten Lymphomen [3].
5Diagnose
5.1Diagnostik bei Erstdiagnose
Die Diagnostik beruht auf der histologischen Untersuchung des befallenen Lymphknotens. Im charakteristischen, zytologischen Bild stellt sich der Zellkern unregelmäßig und mit einer Einkerbung dar, das Chromatin ist dicht, das Zytoplasma schmal. Daneben gibt es ein ganzes Spektrum von Varianten, bei denen die Lymphomzellen eher lymphozytisch (wie bei der CLL), pleomorph oder blastär imponieren. Beispiele der mikroskopischen Diagnostik finden Sie unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/. Zur Abgrenzung von anderen Lymphomentitäten ist der immunhistochemische Nachweis einer Cyclin-D1-Überexpression oder einer t(11;14) Translokation (IGH::CCND1 Genfusion) in der Fluoreszenz In Situ Hybridisierung (FISH) obligat. Ki-67 sollte obligat bestimmt werden, die aktuelle WHO/ICC-Klassifikation fordert zudem eine p53-Immunhistochemie oder Mutationsanalyse [1, 2].
Da die Therapie des Mantelzell-Lymphoms vom Ausbreitungsstadium abhängt, ist eine ausführliche Diagnostik vor Therapiebeginn essentiell (Staging). Hierzu gehören (Erstuntersuchung):
Anamnese, insbesondere im Hinblick auf B-Symptome
Körperliche Untersuchung
Blutbild, Differenzialblutbild
LDH, optional: β2-Mikroglobulin
Immunglobuline quantitativ und Eiweiß-Elektrophorese i.S., Immunfixation bei V.a. auf ein monoklonales Immunglobulin
Hepatitis-, HIV-Serologie
Immunphänotypisierung peripheres Blut (zur Diagnostik des leukämischen Verlauf)
Knochenmarkzytologie, Knochenmarkhistologie, Immunphänotypisierung (KM)
CT Hals/Thorax/Abdomen
(alternativ: Sonographie zur Verlaufskontrolle)
Fertilitätsberatung (bei jüngeren Pat.)
Endoskopische Diagnostik wird nur bei eindeutiger klinischer Symptomatik empfohlen
Die Durchführung einer 18F-FDG-Positronen-Emissions-Tomographie (PET-CT) wird bei geplanter lokaler Strahlentherapie in frühen Stadien aufgrund der therapeutischen Konsequenzen empfohlen (CAVE: Ein PET-CT ist nicht Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung, die Kostenübernahme ist daher in Deutschland nicht gesichert).
Je nach geplanter Therapie sind Untersuchungen der Lungenfunktion (Hochdosis-Konsolidierung) und der Herzfunktion (CHOP, Ibrutinib) vor Therapiebeginn obligat.
5.2[Kapitel nicht relevant]
5.3Klassifikation
5.3.1Stadien
Die Stadieneinteilung erfolgt in Stadium I bis IV nach der Ann-Arbor/Lugano-Klassifikation. Aufgrund des häufigen KM-Befalls liegt jedoch in den meisten Fällen ein generalisiertes Stadium vor.
I | Befall einer einzigen Lymphknotenregion oder Vorliegen eines einzigen, lokalisierten extranodalen Herdes |
II | Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells oder Vorliegen lokalisierter extranodaler Herde und Befall einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells |
III | Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells oder Befall von lokalisierten extranodalen Herden und Lymphknotenbefall, so dass ein Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells vorliegt |
IV | disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Befall von Lymphknoten |
Gebräuchlich ist weiterhin der Zusatz „A” bei Fehlen, „B” bei Vorliegen von
nicht erklärbarem Fieber >38°C
nicht erklärbarem Nachtschweiß (mit Kleiderwechsel)
nicht erklärbarem Gewichtsverlust (> 10% des Körpergewichts innerhalb von 6 Monaten)
5.4Risikogruppen
Der etablierte klinische Risiko-Score (MIPI: MCL International Prognostic Index) schließt den Allgemeinzustand und das Alter der Pat. sowie LDH- und Leukozytenwerte ein [4]. Für die Berechnung steht auch eine Internet-basierte Version zur Verfügung (https://german-lymphoma-alliance.de/Scores.html) [5]. Zusätzlich besitzt der Proliferationsmarker Ki-67 (>30%, in Kombination mit dem MIPI: MIPI-c) und das Vorliegen von TP53-Alterationen (Mutationen oder eine Überexpression in der Immunhistochemie) eine hohe prognostische Relevanz für einen ungünstigen Verlauf [6, 7]. Die indolente Form des MCL kann anhand einzelner Parameter nicht identifiziert werden. Anamnestische Hinweise zum Krankheitsverlauf, eine niedrige Proliferation (Ki-67) und ein typisches Manifestationsmuster lassen diese Variante vermuten. SOX11 kann unterstützend evaluiert werden [1, 2, 8].
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Pat. mit Mantelzell-Lymphomen sollten, wenn immer möglich, im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden. Die Therapiealgorithmen sind in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt.
6.1.1Erstlinientherapie
1R (Rituximab)-Erhaltung off label
Lokalisiertes Stadium
Für die Minderheit der Pat., die in einem limitierten Stadium I mit geringer Tumorlast diagnostiziert werden, können eine alleinige Bestrahlung oder eine verkürzte Immunchemotherapie mit konsolidierender Strahlentherapie diskutiert werden. Pat. mit hoher Tumorlast sollten wie Pat. in fortgeschrittenen Stadien behandelt werden.
Fortgeschrittenes Stadium
Bei indolentem klinischen Verlauf mit niedriger Tumorlast, leukämischer Präsentation ohne nodalen Befall) oder biologischem Niedrigrisiko (Ki-67 <10%) kann in fortgeschrittenen Stadien zunächst eine engmaschige aktive Überwachung (“active surveillance“) Strategie verfolgt werden und erst bei Progress eine Therapie eingeleitet werden [8].
Bei jüngeren Pat. (fit, bis 70 Jahre) führt eine Cytarabin-haltige Induktionstherapie (R-CHOP/R-DHAP) zu einem signifikant verlängerten progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben im Vergleich zu R-CHOP, jeweils gefolgt von autologer Stammzelltransplantation [9]. Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab über 3 Jahre nach autologer Stammzelltransplantation verlängert das progressionsfreie und das Gesamtüberleben [10]. In einer randomisierten Studie führte die zusätzliche Gabe von Ibrutinib während der Induktion (mit R-CHOP) und für 2 Jahre in der Erhaltung zu einem signifikant verbesserten progressionsfreien (PFS) und Gesamtüberleben (OS) [11]. Eine autologe SCT zusätzlich zu Ibrutinib verbessert den Langzeitverlauf in Standardrisikofällen nicht, kann aber bei hohem Risiko (Ki-67 ≥50%) unter Berücksichtigung der erhöhten Toxizität individuell diskutiert werden [12].
Bei älteren Pat. (unfit, ab 60 Jahre) sind mögliche Kombinationsregime R-Bendamustin+/- Acalabrutinnib, VR-CAP, oder R-CHOP (siehe Anhang Medikamentöse Tumortherapie - Protokolle):
R-Bendamustin hat eine relativ gute Verträglichkeit (keine Alopezie). Es erzielt langanhaltende Remission in den eher indolenten Fällen. Die Hinzunahme einer Acalabrutinib-Dauertherapie verbessert das PFS, aber nicht das OS [13].
Die Gabe von Bortezomib anstelle von Vincristin (VR-CAP) führt zu einer Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens bei ausgeprägterer Thrombozytopenie gegenüber R-CHOP [14].
Bei sehr fitten Pat. mit hohem Risikoprofil kann das R-BAC-500 Regime diskutiert werden [15].
Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab führt nach R-CHOP zu einer signifikanten Verlängerung der Remissionsdauer und der Gesamtüberlebenszeit [16]. Der Vorteil einer R-Erhaltung nach R-Bendamustin ist in retrospektiven und prospektiven (nicht randomisierten) Analysen belegt [13, 17]. Üblicherweise wird eine Rituximab-Erhaltungstherapie für 2 Jahre durchgeführt (+/-BTKi-Dauertherapie), bei jüngeren Pat. für 3 Jahre (+ Ibrutinib für 2 Jahre).
Informationen zum Zulassungsstatus sind in Mantelzell-Lymphom Zulassung zusammengefasst.
6.1.2Rezidiv / Progress / Refraktärität
2off label,
3eine allogene Transplantation sollte bei jüngeren Pat. in der Regel erst nach CAR-T-Zellen diskutiert werden.
Im Rezidiv ist eine BTK-Inhibitor Therapie (Ibrutinib/Acalabrutinib) bei BTKi-naiven Pat. einer erneuten Chemotherapie überlegen [18, 19]. Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib erzielte in einer randomisierten Studie ein deutlich verbessertes PFS (cave: off label). In klinisch begründeten Fällen ist diese Kombination eine wirksame Option, speziell in sog. Bridgingsituationen [20] zur CAR-T Zelltherapie.
Bei Rezidiven nach einem BTK-Inhibitor (BTKi) ist häufig ein aggressiver Verlauf zu beobachten:
Pirtobrutinib erzielt z.T. langanhaltende Remissionen in ca. der Hälfte der BTKi-Versager [21].
CAR-T-Zell-Therapie erzielt in diesem Patientengut lange anhaltende Remissionen, Liso-cel weist gegenüber Brexu-cel eine bessere Verträglichkeit auf [22, 23].
Bei älteren Pat. kann (das für MCL nicht zugelassene) Venetoclax in bis zur Hälfte der Fälle eine Remission erzielen [24], allerdings ist die Ansprechdauer begrenzt.
In frühen Studien erzielt auch der bispezifische Antikörper Glofitamab nach einmaliger Vorbehandlung mit Obinutuzumab (zur Reduktion des CRS-Risikos) in der Mehrheit der BTKi-Versager Remissionen [25].
Bei Pat. mit mehrfach rezidivierter oder refraktärer Erkrankung ist Lenalidomid ebenfalls einer Chemotherapie überlegen [26], allerdings sind die Ergebnisse einer BTK-Inhibitortherapie unterlegen, zudem sind die Ansprechraten nach einer BTK-Therapie moderat. Die Kombination mit Rituximab führt zu höheren Ansprechraten bei vergleichbarer Verträglichkeit [27].
Der Proteasomeninhibitor Bortezomib erzielt in der Monotherapie ebenfalls nur kurze Remissionen, je nach Vortherapie kann das VR-CAP-Regime oder R-HAD-Bortezomib diskutiert werden [15, 28].
Der mTOR-Inhibitor Temsirolimus erzielt bei Pat. mit mehrfach rezidivierter oder refraktärer Erkrankung nur eine kurze Remissionsdauer (Median 2,9 Monate) [29], siehe Mantelzell-Lymphom - Zulassung.
6.1.3Konsolidierung / Erhaltung
Frühe Studien belegten einen Vorteil einer Rituximab-Erhaltungstherapie bei Rituximab-unvorbehandelten Pat. [30].
Bei Hochrisikopat. (TP53-Alteration, Ki67>30%, blastoides MCL) ist unter einem BTK-Inhibitor nur eine kurzzeitige Remission zu erwarten, so dass frühzeitig eine CAR-T Zelltherapie geplant werden sollte. Eine allogene Transplantation sollte bei jüngeren Pat. in der Regel erst nach Versagen von CAR-T-Zellen diskutiert werden [3, 31].
6.2Therapiemodalitäten
6.2.1[Kapitel nicht relevant]
6.2.2[Kapitel nicht relevant]
6.2.3Medikamentöse Therapie
Informationen über den Zulassungsstatus der für die Therapie des Mantelzell-Lymphoms geeigneten Medikamente sind in Zulassungsstatus Mantelzell-Lymphom für Deutschland, Österreich und die Schweiz aufgeführt.
6.2.3.1Acalabrutinib
Acalabrutinib ist ein Zweitgenerations-Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Diese Kinase spielt eine zentrale Rolle in der Entwicklung, Differenzierung, Signalübertragung und dem Überleben von B-Lymphozyten. Acalabrutinib erzielte in mehreren Phase 2- und 3 Studien anhaltende Remissionen [13, 32]. Im Vergleich zu Ibrutinib treten speziell die kardialen Nebenwirkungen (Vorhofflimmern, Hypertonus) und (kutane) Einblutungen seltener auf, die gering immunsuppressive Wirkung ist vergleichbar. Acalabrutinib wird oral appliziert.
6.2.3.2Bendamustin
Bendamustin ist eine alkylierende Substanz und hat gleichzeitig Eigenschaften eines Purin-Antimetaboliten. In der Zulassungsstudie zum Vergleich von Bendamustin vs CHOP, jeweils in Kombination mit Rituximab, waren 94 Pat. mit MZL eingeschlossen. Das mediane progressionsfreie Überleben war mit 35,1 vs 22,1 Monaten signifikant gegenüber dem CHOP-Kontrollarm verlängert. In der BRIGHT-Studie waren 74 MZL-Pat. eingeschlossen. Die Remissionsrate war mit 94% im Bendamustin/ Rituximab-Arm ebenfalls hoch, Daten zur Überlebenszeit liegen noch nicht vor. Nebenwirkungen von Bendamustin im CTCAE Grad 3/4 betreffen die Blutbildung: Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (12%), Anämie (2,5%). Sie erfordern häufig Dosisanpassungen. Andere häufigere Nebenwirkungen sind Fieber, Übelkeit/Erbrechen und Hautexanthem. Die Applikation von Bendamustin erfolgt intravenös.
6.2.3.3Bortezomib
Der Proteasomeninhibitor Bortezomib wurde zuerst für die Therapie von Pat. mit Multiplem Myelom zugelassen. Seine Wirksamkeit bei Pat. mit Mantelzell-Lymphom wurde in einer Reihe von Phase II-Studien in Kombination mit Zytostatika, Steroiden und Rituximab gezeigt. In einer Phase-III-Studie war Bortezomib anstelle von Vincristin als Teil eines R-CHOP-Regimes wirksamer als Vincristin in Bezug auf Remissionsrate, progressionsfreies und Gesamt-Überleben, siehe Mantelzell-Lymphom Studienergebnisse [14]. In dieser Studie wurde Bortezomib intravenös appliziert, die subkutane Gabe ist ebenfalls von der EMA zugelassen. Besondere Nebenwirkungen der Monotherapie sind Thrombozytopenie und periphere Neuropathie. Letztere tritt seltener nach subkutaner als nach intravenöser Applikation auf. Weitere Nebenwirkungen sind Reaktivierung des Varizella zoster-Virus (Aciclovir-Prophylaxe empfohlen) und pulmonologische Komplikationen wie Pneumonitis, interstitielle Pneumonie.
6.2.3.4CAR-T-Zellen
Pat. mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom, die unter oder nach Therapie mit BTK-Inhibitoren eine Krankheitsprogression zeigen, haben eine ausgesprochen schlechte Prognose. Wie in multizentrischen Phase II-Studien (ZUMA II und TRANSCEND NHL 001) gezeigt werden konnte, erzielte eine gegen das Oberflächenantigen CD19 gerichtete Therapie mit CAR-T-Zellen (Brexucabtagene autoleucel, Lisocabtagen maraleucel) bei diesen prognostisch ungünstigen Verläufen hohe Ansprechraten und anhaltende Remissionen. Die zum Teil ernsten und lebensbedrohlichen Nebenwirkungen entsprachen dem, was auch in anderen Lymphomen beobachtet wurde [22, 23]).
6.2.3.5Cyclophosphamid
Cyclophosphamid hat eine Wirkung als Monosubstanz bei indolenten Lymphomen, wird beim Mantelzell-Lymphom aber vor allem in Kombinationen mit Doxorubicin, Vincristin, Prednison und Rituximab (R-CHOP) eingesetzt. Hauptnebenwirkung von Cyclophosphamid ist die Hämatotoxizität. Bei höheren Dosierungen (>1.000 mg) kann eine hämorrhagische Zystitis auftreten, die durch die prophylaktische Gabe von Uromitexan vermeidbar ist. Cyclophosphamid wird in den gängigen Lymphom-Schemata intravenös appliziert.
6.2.3.6Cytarabin
Cytarabin gehört zu den Nukleosid-Analoga. Es ist seit mehr als 40 Jahren Standard in der Induktionstherapie von Pat. mit akuter myeloischer Leukämie (AML). In einer Phase-III-Studie bei jüngeren Pat. mit Mantelzell-Lymphom war die Kombination R-DHAP x 3 (Rituximab, Dexamethason, hochdosiertes Cytarabin, Cisplatin) in Kombination mit R-CHOP x 3 einer reinen R-CHOP Therapie in Bezug auf das progressionsfreie und das Gesamtüberleben überlegen [10]. Nebenwirkungen von hochdosiertem Cytarabin sind vor allem Hämatotoxizität, Übelkeit/Erbrechen, Mukositis und Alopezie. Bei Pat. mit eingeschränkter Nierenfunktionen steigt das Risiko für Neurotoxizität.
6.2.3.7Dexamethason
Dexamethason ist ein hochwirksames Steroid. Beim Mantelzell-Lymphom wird es in der Induktionstherapie bei jüngeren Pat. beim R-DHAP-Regime eingesetzt (siehe Kapitel 6.2.3.5, Cytarabin). Nebenwirkungen entsprechen denen anderer Steroide (siehe Kapitel 6.2.3.10, Prednison/Prednisolon).
6.2.3.8Doxorubicin
Doxorubicin gehört zur Gruppe der Anthrazykline. Es wird beim Mantelzell-Lymphom vor allem in Kombinationsregimen (R-CHOP, VR-CAP) eingesetzt. In der bisher größten Studie zur Therapie des Mantelzell-Lymphoms führte die Therapie mit R-CHOP zu Remissionsraten von 86%, einem mittleren progressionsfreien Überleben von 28 Monaten und zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebenszeit gegenüber einer Kombination von Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab [13]. In zwei kleineren randomisierten Studien wurde gezeigt, dass die Kombination Bendamustin/Rituximab dem R-CHOP mindestens gleichwertig ist in Bezug auf Remissionsraten und progressionsfreies Überleben ist. Hauptnebenwirkungen von Doxorubicin sind Übelkeit/Erbrechen, Alopezie und die Hämatotoxizität. Kritische Langzeitnebenwirkung ist eine Kardiomyopathie, speziell oberhalb einer kumulativen Dosis von 550 mg/m2. Nebenwirkungen von CHOP im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Pat. auftreten, sind Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Alopezie und Infektionen. Doxorubicin muss strikt intravenös appliziert werden. Paravasate erfordern sofortige Gegenmaßnahmen.
6.2.3.9Ibrutinib
Ibrutinib ist ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Diese Kinase spielt eine zentrale Rolle in der Entwicklung, Differenzierung, Signalübertragung und dem Überleben von B-Lymphozyten. Ibrutinib erzielt in multizentrischen Studien anhaltende Remissionen [19]. Nebenwirkungen der Ibrutinib-Monotherapie in der Studie MCL3001 vom Schweregrad CTCAE 3/4 waren Neutropenie (13%), Thrombozytopenie (9%), Anämie (8%), Fatigue (4%), Diarrhoe (3%) und Fieber (1%). Schwere Nebenwirkungen tragen signifikant seltener als im Temsirolimus-Arm auf. Ibrutinib wird oral appliziert.
6.2.3.10Lenalidomid
Lenalidomid ist eine immunmodulatorisch wirksame Substanz. Bei Pat. mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzell-Lymphom führte es in einer multizentrischen, randomisierten Phase-II-Studie gegenüber einer Therapie nach Wahl des Arztes zur Erhöhung der Remissionsrate von 11 auf 40% und zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,61; Median 3,5 Monate) [26]. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Neutropenie, Anämie, Fatigue, Thrombozytopenie, Diarrhoe und Obstipation. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die bei ≥5% der Pat. auftraten, waren Neutropenie (44%), Thrombozytopenie (18%), Anämie (8%) und febrile Neutropenie (6%). Lenalidomid wird oral appliziert.
6.2.3.11Prednison / Prednisolon
Prednison oder Prednisolon sind häufig eingesetzte Glukokortikoide. Sie sind fester Bestandteil des CHOP-Regimes und seiner Modifikationen. Kurzfristige Nebenwirkungen der Glukokortikoide sind Flush, innere Unruhe und Störungen des Glukose-Stoffwechsels. Mittel- und längerfristige Nebenwirkungen entsprechen den Symptomen des Cushing-Syndroms u. a. Osteoporose und Veränderung des Körperbildes. Kritische Nebenwirkungen insbesondere bei CLL-Pat. sind Infektionen, vor allem auch viraler und fungaler Genese, aufgrund der Immunsuppression. Glukokortikoide können oral und intravenös appliziert werden.
6.2.3.12Rituximab
Rituximab ist ein chimärer Anti-CD20 Antikörper. Die Kombination mit Chemotherapie-Regimen wie CHOP führt zu einer Steigerung der Remissionsraten und zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie, siehe Mantelzell-Lymphom Studienergebnisse. Nach erfolgreicher Induktionstherapie mit R-CHOP verlängert eine Rituximab-Erhaltungstherapie die progressionsfreie und die Gesamtüberlebenszeit [13]. (Die Rituximab-Erhaltung ist formal nicht regulär zugelassen, wird aber vom GLA als erstattungsfähige off label-Einsatz anerkannt,) Die häufigsten Nebenwirkungen von Rituximab sind unmittelbar infusionsbedingte Reaktionen mit Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und allgemeinem Krankheitsgefühl. Ein Zytokin-Release-Syndrom kann (speziell bei ausgeprägter leukämischer Ausschwemmung) zu schwerer Hypotonie mit hohen Temperaturen, Hypoxie und Intensivpflichtigkeit führen. Rituximab kann intravenös und subkutan appliziert werden.
6.2.3.13Temsirolimus
Temsirolimus ist ein mTOR Kinase – Inhibitor. Zuerst wurde es für die Therapie von Pat. mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom zugelassen. Die Wirksamkeit beim Mantelzell-Lymphom wurde in einer randomisierten Phase-III-Studie bei Pat. mit Rezidiv/Refraktarität im Vergleich zu einer Therapie nach Wahl des Arztes/Zentrums belegt [28]. Temsirolimus führte zu einer Remissionsrate von 22% und einer signifikanten Verbesserung von progressionsfreiem Überleben, siehe Mantelzell-Lymphom Studienergebnisse. Schwere Nebenwirkungen Grad 3/4 in über 5% der Pat waren Thrombozytopenie (59%), (Anämie (20%), Neutropenie (15%), Asthenie (11%), Infektionen (9%), Diarrhoe (7%), Exanthem (7%), Dyspnoe (7%) und Mukositis (6%). Seltenere, aber belastende Nebenwirkung von mTOR Kinase-Inhibitoren ist eine Pneumonitis. Temsirolimus wird intravenös appliziert.
6.2.3.14Venetoclax (off label)
Venetoclax ist ein Arzneimittel der Wirkstoffklasse der B-Cell-Lymphoma-2-Protein (Bcl-2)-Hemmer. Durch Blockade des antiapoptotisch wirksamen Bcl-2 induziert es den programmierten Zelltod. Die Monotherapie mit Venetoclax konnte in einer Phase I Studie in der Subgruppe von Pat. mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzell-Lymphom ein vielversprechendes Gesamtansprechen bei 75% der Pat. mit einer CR-Rate von 21% erzielt [24]. In einer randomisierten Phase III-Studie erzielte eine Kombinationstherapie von Ibrutinib mit Venetoclax ein signifikant verlängertes PFS. Häufigste Nebenwirkungen von Venetoclax sind Neutropenie, Diarrhoe, Übelkeit, Anämie, Infekte der oberen Luftwege, Fatigue und eine Erhöhung von Phosphat im Blut. Als schwere Nebenwirkungen können febrile Neutropenie, Pneumonie und ein initiales Tumorlyse-Syndrom auftreten. Venetoclax wird oral appliziert.
6.2.3.15Vincristin
Vincristin gehört zu den Vinca-Alkaloiden. Beim Mantelzell-Lymphom ist es Bestandteil von Kombinationsregimen wie R-CHOP. Spezifische Nebenwirkung ist neben der Hämatotoxizität vor allem eine Polyneuropathie, beginnend als sensorische Missempfindungen der Akren. Vincristin wird intravenös appliziert. Paravasate erfordern sofortige Gegenmaßnahmen.
7Rehabilitation
Nach einer Dosis-intensivierten Therapie sollten mit den Pat. spezielle Rehabilitationsmaßnahmen diskutiert werden.
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
8.1Verlaufskontrolle
1. Unter und unmittelbar nach Therapie (Therapiekontrolle, Erkennung von Komplikationen und Nebenwirkungen)
Anamnese und körperliche Untersuchung
Zellzählung, Differenzialblutbild, LDH
ggf. weitere Labordiagnostik zur Therapieüberwachung und Komplikationskontrolle
2. Therapiebewertung (Zytoreduktion, Nebenwirkungen) nach der Hälfte der Therapiezyklen und nach Abschluss einer zytostatischen Therapie sowie bei Verdacht auf Progression oder Komplikation:
Anamnese und körperliche Untersuchung
Bildgebende Diagnostik (CT, Sonographie)
Ausschluss von Therapiekomplikationen (Labor; ggf. Echokardiographie, Lungenfunktion)
3. Verlaufskontrollen nach Abschluss der Therapie in 3-monatigen, ab dem zweiten Jahr in 3-6-monatigen und ab dem dritten Jahre in 6- bis12-monatigen Abständen als Nachsorge (Remissionsüberwachung, Erkennung von Langzeittoxizität):
Anamnese und körperliche Untersuchung
Zellzählung, Differenzialblutbild
LDH
Bildgebende Diagnostik (Sonographie; Schnittbildverfahren) bei unklarer Situation und therapeutischer Konsequenz
weiterführende Diagnostik in Abhängigkeit von den initial und im Verlauf erhobenen Befunden
4. Bestimmung der ‚minimalen Resterkrankung‘ (MRD) nur innerhalb von Studien.
9Literatur
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10Aktive Studien
11Therapieprotokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14Links
Ein Video zur Durchführung der Knochenmarkpunktion wurde vom Krankenhaus der Elisabethinen in Linz zur Ausbildung und für Pat. erstellt (https://www.youtube.com/watch?v=3RgGmErO50g).
Kompetenznetzwerk Maligne Lymphome
http://www.lymphome.de/
Deutsche Leukämie – und Lymphom – Hilfe e. V.
http://www.leukaemie-hilfe.de/
German Lymphoma Allianc
https://www.german-lymphoma-alliance.de/
Europäisches Mantelzell-Lymphom-Netzwerk
http://www.european-mcl.net/
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
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Reference:
Quellenangabe:
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