Lungenkarzinom, kleinzellig (SCLC)

Im Stadium I und IIA (Tumore unter 5 cm Größe ohne Lymphknotenbefall) werden etwa nur 5% der Pat. mit SCLC diagnostiziert. Zumeist handelt es sich um Pat., die mit dem Befund eines peripheren Rundherdes operiert werden und erst die Histologie das Vorliegen eines SCLC zeigt. In einer Datenbankanalyse der National Cancer Database der USA wurden 1574 Pat. erfasst und ausgewertet, die nach einer solchen Resektion auf verschiedene Weise weiterbehandelt wurden [12]. Nach alleiniger OP betrugen die 5-Jahresüberlebensraten 40% (n=388), nach zusätzlicher adjuvanter Chemotherapie 52% (n=544) und nach zusätzlich prophylaktischer Schädelbestrahlung (PCI) knapp 70% (n=99). Die mediastinale Nachbestrahlung erbrachte keinen weiteren Überlebensvorteil. Aufgrund der retrospektiven Daten kann nach operativer Resektion eine adjuvante Chemotherapie mit 4 Zyklen Cisplatin/Etoposid empfohlen werden, die Aussagekraft zur PCI ist aufgrund der geringen Fallzahl und einer möglichen Patientenselektion eingeschränkt.

Die Datenbankanalyse von Raman et al [13] hat bei insgesamt 1948 operierten SCLC-Fällen im Stadium T1-2N0 das erforderliche Ausmaß der Resektion untersucht. Diese Pat. wurden entweder mit einer Keilresektion (n=609), einer Segmentresektion (n=96) oder einer Lobektomie (n=1233) reseziert. Zu 75% wiesen die Pat. ein Stadium IA, zu 10% ein Stadium IB und zu 15% ein Stadium II auf. Eine adjuvante Chemotherapie erhielten 35% der Pat., 10% eine zusätzliche Schädelbestrahlung. Die Fünfjahresüberlebensraten betrugen 31% und 35% für Keilresektion und Segmentresektion, sie lagen bei Lobektomie mit 45% deutlich darüber. Somit sollte bei primärer Operation diese in Form einer Lobektomie mit systematischer Lymphadenektomie erfolgen.

Wird ein SCLC im Stadium VLD über klassische Diagnostik vor Einleitung einer Therapie nachgewiesen, so steht neben der primären OP mit adjuvanter Therapie auch die kombinierte simultane Strahlenchemotherapie als Therapieoption zur Verfügung.

Auf diese Therapiemodalität und ihre Ergebnisse wird im Detail in Kapitel 6.1.1.2. eingegangen.

Leider liegen keine stadienbezogenen randomisierten Vergleiche zwischen den beiden Therapiemodalitäten OP oder simultane Chemo-Strahlentherapie vor. Zwei ältere randomisierte Studien haben Pat. nach alleiniger neoadjuvanter Chemotherapie zwischen einer Operation mit anschließender Radiotherapie oder einer alleinigen Radiotherapie randomisiert. Bei 146 bzw. 69 randomisierten Pat. konnte kein Unterschied zwischen den Armen festgestellt werden. In Fallserien und Phase-II-Studien wurden für eine solche neoadjuvante Therapiestrategie bei Pat. im Stadium N0 5-Jahres-Überlebensraten von 50–70% und für Pat. mit N1 zwischen 35–40% beobachtet.

Der Wert einer prophylaktischen Schädelbestrahlung ist in den Stadien N0-1 nicht gesichert. Registerdaten deuten aber auf eine Erhöhung der 5-Jahres Überlebensrate nach operativer Resektion durch die PCI hin. Ihr Einsatz muss im Einzelfall besprochen werden. Der Stellenwert der adjuvanten Immuntherapie mit Durvalumab ist in der postoperativen Situation nicht geprüft, kann aber in Analogie zum Vorgehen bei LD nach Radiochemotherapie erwogen werden.

Etwa ein Drittel der Pat. mit kleinzelligem Lungenkarzinom befindet sich bei Erstdiagnose im Stadium Limited Disease (Tumore mit T3 oder T4 Merkmal oder N1/N2/N3 Befall). Hier besteht ein kurativer Therapieanspruch. Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen im Bereich von 30–35%. Standard ist die simultane kombinierte Strahlenchemotherapie.
Wirksamste Chemotherapie ist die Kombination von Cisplatin und Etoposid über 4 Zyklen. Cisplatin/Etoposid kann ohne Dosiseinschränkung parallel zur Radiotherapie mit tolerablem Nebenwirkungsprofil eingesetzt werden. Cisplatin besitzt eine gut belegte, strahlensensibilisierende Wirkung, zu Carboplatin liegen weniger Daten vor, aber Kohortenstudien zeigen zumindest keine klare Unterlegenheit [67]. Die Standarddosis von Cisplatin sollte 75–90 mg/m² am Tag 1 betragen, kann jedoch zur besseren Verträglichkeit auch auf 25–30 mg/m² Tag 1-3 aufgeteilt werden. Bei Cisplatin-unfitten Pat. ist Carboplatin eine Alternative. Die Strahlentherapie sollte spätestens mit Beginn des dritten Zyklus gestartet werden.
Die bevorzugten Strahlentherapieoptionen sind eine hyperfraktionierte, akzelerierte Strahlentherapie mit 2 x täglich 1,5 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 45 Gy (in Phase-II-Studien bis 60 Gy) oder eine konventionell fraktionierte, einmal tägliche Radiotherapie mit 1,8 bis 2,0 Gy ED und einer Gesamtdosis von bis zu 66 Gy. Der randomisierte Vergleich dieser beiden Möglichkeiten erbrachte in der CONVERT-Studie von Faivre-Finn et al. [15] keine signifikante Verbesserung des konventionellen Regimes, die 3-Jahresüberlebensrate lag in der Studie für hyperfraktionierte RT bei 43% und für konventionelle RT bei 39%. Auch die CALGB-Studie von Bogart et al [16] zeigte keine signifikanten Unterschiede. 638 Pat. erhielten entweder eine simultane Chemo-Strahlentherapie mit 2x täglicher RT bis 45 Gy oder eine 1x tägliche RT mit einer Zielvolumen-Dosis (ZVD) von 70 Gy. 60% erhielten eine Strahlentherapie in IMRT-Technik. Mit dem ersten Zyklus Chemotherapie wurde bei 45% der Pat. mit der Strahlentherapie begonnen, bei 81% wurde Cisplatin als Chemotherapiebasis verwendet. Das mediane Überleben lag bei knapp zweieinhalb Jahren, die Fünfjahresüberlebensrate bei 29% im 2x täglichen Bestrahlungsarm und 34% im 1x täglichen Bestrahlungsarm. Die Rate der Nebenwirkungen war nicht unterschiedlich, Ösophagus-Komplikationen traten bei 17% der Pat. auf.

Eine dosisgesteigerte hyperfraktionierte Radiotherapie mit 2 x täglicher hyperfraktionierter RT bis 60 Gy wurde in der randomisierten Phase-II-Studie von Grønberg et al [17] eingesetzt. Insgesamt wurden 176 Pat. behandelt, die Zwei-Jahresüberlebensraten betrugen 74% bei 60 Gy verglichen mit 48% bei 45 Gy. Die häufigsten Nebenwirkungen waren hämatologischer Art mit Neutropenie in 80% der Fälle. Eine neutropenische Infektion wurde bei 27% gesehen. Die Ösophagitis-Rate betrug 21 vs. 18%. In beiden Therapiearmen verstarben drei Pat. an therapiebedingten Komplikationen. Das Konzept stellt derzeit noch kein Standardvorgehen dar, eine Überprüfung in einer randomisierten Phase-III-Studie steht aus.

Die dosisintensivierte AHF-Therapie kann zu einem verbesserten Überleben beitragen [17, 64]. Damit eröffnet sich für die Behandlung selektionierter Pat., z.B. mit Bulky-Tumoren, eine Möglichkeit, die Effektivität der Behandlung zu steigern.

Eine Übersicht zu den Ergebnissen der randomisierten Studien mit dem Vergleich konventionell vs. hyperfraktionierte Strahlentherapie zeigt die nachfolgende Tabelle 7.

Eine prophylaktische Bestrahlung des Schädels reduziert das Risiko für das Auftreten von Hirnmetastasen von 40% bei nicht-bestrahlten Pat. auf unter 10% bei schädelbestrahlten Pat. und verbessert die 5-Jahresüberlebensrate um absolut 5% [20].

Die PCI ist daher etablierter Therapiebestandteil für Pat. nach simultaner CT-RT.

Die PCI kann mit Einschränkungen der kognitiven Fähigkeit verbunden sein. Mehrere Studien haben daher versucht, durch Aussparung des Hippocampus eine Reduktion dieser Nebenwirkung zu erreichen. Eine spanische Studie von Rodríguez de Dios et al [21] schloss 150 Pat. ein, 75 erhielten eine klassische PCI mit 25 Gy in 10 Fraktionen und die andere Hälfte die gleiche PCI mit Hippocampus-Schonung. Hier ließ sich ein besserer Schutz der neurokognitiven Fähigkeiten durch die Hippocampus-Schonung nachweisen. Die Raten einer deutlichen Verschlechterung lagen bei 8,7% vs. 20,6%. Eine zweite Studie aus den Niederlanden von Belderbos et al [22] schloss 168 Pat. ein. Auch hier wurden 25 Gy in 10 Fraktionen mit und ohne Hippocampus-Schonung eingesetzt. Hier lagen die Raten einer deutlichen Verschlechterung der neurokognitiven Fähigkeiten bei 29% vs. 28% und waren somit nicht unterschiedlich. In beiden Studien war die Rate neu auftretender Hirnfiliae nicht unterschiedlich und auch das Überleben gleich.

Eine Hippocampus-Schonung reduziert somit nicht die Wirksamkeit der PCI und verschlechtert nicht das Überleben. Der Einfluss auf die Schonung der neurokognitiven Fähigkeiten ist allerdings nicht eindeutig gesichert [79].

60–70% der Pat. mit kleinzelligem Lungenkarzinom befinden sich bei Erstdiagnose im Stadium Extensive Disease. Standard ist die medikamentöse Tumortherapie mit Chemotherapie und Immuntherapie. Sie führt neben einer Verbesserung der Symptomkontrolle und damit Lebensqualitätssteigerung zu einer Verlängerung des Überlebens gegenüber Chemotherapie alleine. Unter Chemo-Immuntherapie beträgt die mediane Überlebenszeit der ED-Pat. ca. 12 Monate, die 2-Jahresüberlebensrate 20–25% und die 3-Jahresüberlebensrate 15–20%. Die Hinzunahme der Immuntherapie hat somit die 3-Jahresüberlebensraten der Pat. im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie verdreifacht.

• Bei Pat. ohne primäre Chemo-Immuntherapie hat die thorakale Nachbestrahlung bei Pat. ohne Progress nach der Erstlinientherapie in einer randomisierten EORTC-Studie [35] nicht zu einer signifikanten Verbesserung im primären Studienendpunkt Gesamtüberlebenszeit (HR 0,84; p=0,066), aber zu einer Erhöhung der 2-Jahresüberlebensrate von 3% auf 13% geführt. Profitiert von der Nachbestrahlung hatten insbesondere weibliche Pat. im Alter unter 70 Jahre mit thorakalem Resttumor.

• Bei primärem Einsatz einer kombinierten Chemo-Immuntherapie ist die konsolidierende Primärtumorbestrahlung nicht geprüft. Diese war weder in IMPOWER-133 noch in CASPIAN vorgesehen. Ob eine konsolidierende Strahlentherapie bei Pat. mit thorakalem Resttumor und sehr guter Remission der Fernmetastasierung auch bei primärem Einsatz einer kombinierten Chemo-Immuntherapie die Langzeitüberlebensrate erhöht, ist unklar. Angesichts der zu erwartenden thorakalen und pulmonalen Toxizität unter laufender Immun-Erhaltungstherapie ist dieses Vorgehen kein Standardverfahren und wird im Rahmen von Studien geprüft (z.B. Maverick, NCT04155034).

• Zur prophylaktischen Schädelbestrahlung bei Extensive Disease liegen unterschiedliche Studienerfahrungen vor. In der EORTC-Studie [36] bei Pat. ohne Progress nach der Erstlinientherapie und ohne klinische Zeichen einer Hirnmetastasierung führte eine PCI gegenüber Beobachtung zu Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit (HR 0,68; Median 1,3 Monate). Allerdings wurden in dieser Studie keine systematischen Schädel MRT-Kontrollen durchgeführt und eine Schädelbestrahlung im Kontrollarm nur bei Auftreten von klinischen Symptomen eines ZNS-Befalls eingeleitet. Eine Zweitlinienchemotherapie erhielten nur 45% der Pat. im Nicht-PCI-Arm vs. 68% im PCI-Arm, Angaben zur Häufigkeit einer Schädelbestrahlung im Kontrollarm fehlen.

• Eine randomisierte japanische Studie [37] hat nur Pat. ohne MRT-basiertem Nachweis von Hirnmetastasen eingeschlossen. Hier erfolgte alle 3 Monate eine MRT Schädel-Untersuchung im Kontrollarm und die Einleitung einer Schädel-Bestrahlung bei bildgebendem Nachweis von Hirnmetastasen. In dieser Studie haben 89% der Nicht-PCI Pat. eine Zweitlinienchemotherapie erhalten und von 51 Pat. mit neu aufgetretenen Hirnmetastasen wurden 81% mit Radiotherapie oder Operation behandelt. In dieser Studie war ein leichter, statistisch nicht signifikanter Überlebensnachteil durch die PCI zu beobachten mit einem Median von 11,6 vs. 13,7 Monaten (HR1,27; p=0,094).

• In selektionierten Pat. kann die PCI nach Response auf Systemtherapie als Alternative zur Überwachung mit MR-Verlaufskontrollen angeboten und sollte individuell erörtert werden.

Entwickeln Pat. nach operativer Resektion und adjuvanter Chemotherapie einen intrapulmonalen Zweittumor, muss an die Möglichkeit eines Zweittumors auch anderer Histologie gedacht werden. Bei neuem Rundherd mit Ausschluss eines Lymphknotenbefalls oder einer Fernmetastasierung mittels PET-CT und ggf. weiterem mediastinalem Staging kann hier eine nochmalige primäre Resektion erfolgen. Bei histologischem Nachweis eines SCLC ist unklar, ob eine nochmalige adjuvante Chemotherapie Vorteile bringt.
Wird keine primäre Resektion durchgeführt, sollte eine histologische Sicherung prätherapeutisch angestrebt werden. Bei prätherapeutisch nachgewiesener SCLC-Histologie kann alternativ zur OP eine simultane Chemo-Radiotherapie erfolgen. Bei anderer Histologie sollte eine histologie- und stadienspezifische Therapie eingeleitet werden.

Entwickeln Pat. nach operativer Resektion und adjuvanter Chemotherapie ein lokoregionäres Rezidiv mit mediastinalem Lymphknotenbefall, so bietet sich nach histologischer Sicherung und Ausschluss einer Fernmetastasierung mittels PET-CT die Durchführung einer simultanen Chemo-Strahlentherapie analog zum Vorgehen bei LD an.

Wird im Stadium LD nach abgeschlossener simultaner Chemo-Strahlentherapie eine komplette Remission des Lymphknotenbefalls erreicht, aber der Primärtumor persistiert oder zeigt wieder eine lokale Progression, kann im Einzelfall eine operative Resektion des Primärtumors erwogen werden. Zuvor sollte mittels PET-CT und ggf. weiterem mediastinalem Staging ein N2- oder ein N3-Befall ausgeschlossen werden, ebenso mittels MRT Schädel eine cerebrale Metastasierung. Auf eine Pneumektomie sollte verzichtet werden. Auch eine stereotaktische Strahlentherapie kann im Einzelfall geprüft werden.

Tritt nach Abschluss der simultanen Chemo-Strahlentherapie ein lokoregionäres Rezidiv mit mediastinaler Lymphknotenbeteiligung auf, so bietet sich die Durchführung einer systemischen Therapie mit Chemo- und Immuntherapie analog zur Erstlinientherapie im Stadium ED an.

Wird bei primär metastasierter Erkrankung eine lokale Progression bei stabiler Fernmetastasierung beobachtet, so kann eine lokale Bestrahlung des progredienten Tumors erfolgen. In diesem Falle kann zunächst die Chemo-Immuntherapie bzw. die Immuntherapie fortgeführt werden und ein Wechsel auf eine Zweitlinienchemotherapie erst bei erneuter systemischer Progression erfolgen. Zu beachten ist, dass die Primärtumorbestrahlung unter laufender Immuntherapie bisher nicht in größeren Studien untersucht wurde und möglicherweise ein höheres Risiko für eine pulmonale Toxizität besteht.

Tritt im initialem Stadium VLD oder LD als Rezidiv eine solitäre Nebennieren- oder Hirnmetastase auf, besteht die Option zu einer lokalen Therapie. Diese kann im Falle einer Nebennierenmetastase bevorzugt als Resektion und im Falle einer Hirnmetastasierung bevorzugt als stereotaktische Radiotherapie erfolgen. Ob eine anschließende systemische Chemotherapie die Prognose verbessert, ist unklar. Aufgrund der nun vorliegenden metastasierten Krankheitssituation und den positiven Daten zur Chemo-Immuntherapie ist eine zusätzliche Chemo-Immuntherapie analog zur Primärtherapie im Stadium IV zu empfehlen.

Alternativ zu einem lokalen Vorgehen mit anschließender systemischer Chemo-Immuntherapie kann diese auch primär eingesetzt werden. Prospektive Untersuchungen zum Stellenwert des lokalen Vorgehens liegen nicht vor, die Options-Empfehlung beruht auf Einzelfallbeschreibungen und klinischen Erfahrungen.

Bei disseminierter Progression bzw. Rezidiv besteht bei Pat. mit ECOG PS 0-2 und mit krankheitsbedingtem ECOG PS 3 die Indikation zu einer systemischen Zweitlinientherapie. Sie führt zur Symptomlinderung und zur Verlängerung der Überlebenszeit. Je nach Zeitpunkt einer erneuten Progression kann von einem Chemotherapie-sensitiven oder -refraktären Progress gesprochen werden. Während Daten aus der Zeit vor PD-L1-Inhibition in der Erstlinientherapie auf einen Chemotherapie-sensitiven Progress nach 60 Tagen platinfreiem Intervall (Zeitraum zwischen letzter Gabe platinhaltiger Chemotherapie und detektiertem Progress) hindeuten, zeigen retrospektive Daten aus Japan nach der Einführung der PD-L1-Inhibition eine Verschiebung des Zeitpunktes auf 75 Tage platinfreies Intervall.

Je später der Progress bzw. das Rezidiv auftritt, desto effektiver ist die Zweitlinienchemotherapie und umso länger der zu erzielende Überlebensgewinn.

Die Ergebnisse zur systemischen Therapie bei Extensive Disease können folgendermaßen zusammengefasst werden:

Amrubicin ist ein vollsynthetisch hergestelltes Antrazyklin mit potentiell niedrigerer Kardiotoxizität. Es verfügt über Wirksamkeit bei SCLC, aber die randomisierte Studie in der second line konnte keinen Vorteil gegenüber Topotecan nachweisen. Daher ist die Substanz für die Therapie des SCLC nicht zugelassen.

Atezolizumab ist ein monoklonaler Anti-PD-L1-Antikörper und gehört zur Substanzklasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren. Atezolizumab führte in der Erstlinientherapie von Pat. mit SCLC im Stadium „extensive disease“ in Kombination mit Carboplatin/Etoposid zu einer Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit im Vergleich zu einer Therapie mit Carboplatin/Etoposid alleine (Verbesserung OS 2,0 Monate; HR 0,70; p=0,007). Als klinisch relevante Nebenwirkungen zeigte sich eine Zunahme an Grad 3/4 Diarrhoen (2% vs. 0,5%) sowie der infusionsbedingten Reaktionen (2% vs. 0,5%). Unter Atezolizumab kann es zu einer Exazerbation paraneoplastischer Phänomene kommen, diese sind gezielt zu überwachen.

Carboplatin ist ein Platinderivat. Es hat ein günstigeres Nebenwirkungsspektrum als Cisplatin. Im Stadium ED sind die Remissionsraten denen unter Cisplatin gleich, die Überlebensraten sind wahrscheinlich nicht unterschiedlich, Kapitel 8.3.1.4. Spezifische schwere Nebenwirkung ist die Hämatotoxizität mit Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie. Übelkeit, Erbrechen und Neurotoxizität treten auf, sind aber geringer ausgeprägt als unter Cisplatin. Carboplatin wird intravenös appliziert.

Platinderivate gehören zu den wirksamsten Einzelsubstanzen. Die Kombination von Cisplatin und Etoposid ist im Stadium VLD und LD das weltweite Standardprotokoll und bei Pat. im Stadium ED mit Carboplatin / Etoposid das am häufigsten eingesetzte Regime. Spezifische schwere Nebenwirkungen (Grad 3 / 4) sind Übelkeit und Erbrechen, Nephrotoxizität, Polyneuropathie, Ototoxizität, Hämatotoxizität, Elektrolytverschiebungen, Kardiotoxizität und Diarrhoe. Cisplatin wird intravenös appliziert.

Cyclophosphamid wird vor allem in Kombination mit Anthrazyklinen eingesetzt, siehe Doxorubicin.

Anthrazyklinhaltige Regime sind bei ED eine Alternative in der Erstlinientherapie bei Kontraindikationen gegen platinhaltige Kombinationen. Sie werden häufig auch als Zweitlinienbehandlung eingesetzt. In Studien getestet wurden Doxorubicin und Epirubicin. Die Anthrazykline werden in Kombination mit Cyclophosphamid plus Etoposid oder Vincristin eingesetzt (ACE, EpiCO bzw. ACO), siehe Medikamentöse Tumortherapie - Protokolle. Die Remissionsraten der Erstlinientherapie liegen bei 50-60%, der Zweitlinientherapie bei 20%. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) der Kombinationstherapie, die bei mehr 5% der Pat. in randomisierten Studien auftraten, sind vor allem hämatologisch: Neutropenie (52-87%), febrile Neutropenie (5-10%), Anämie (5-15%), Thrombozytopenie (1-20%). Doxorubicin wird intravenös appliziert.

Durvalumab ist ein monoklonaler Anti-PD-L1-Antikörper und gehört zur Substanzklasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren. Durvalumab führte in der Erstlinientherapie von Pat. mit SCLC im Stadium „extensive disease“ [52] in Kombination mit Cis- oder Carboplatin/Etoposid zu einer Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie (Verbesserung OS um 2,3 Monate; HR 0,75; p=0.007). Die 3-Jahres Os Raten betrugen 18% vs. 6%. Bei erwachsenen Pat. im Stadium Limited Disease, deren Erkrankung nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht progredient ist, wird basierend auf den Ergebnissen der ADRIATIC-Studie eine Konsolidierung mit Durvalumab empfohlen. Das mediane OS betrug im Durvalumab-Arm 55,9 Monate gegenüber 33,4 Monaten im Placebo-Arm (HR 0,73; 95%-KI 0,57-0,93; p = 0,0104). Das mediane PFS lag bei 16,6 Monaten für Durvalumab und 9,2 Monaten für Placebo (HR 0,76; 95%-KI 0,61-0,95). Die Sicherheitsanalyse ergab, dass die Rate an Pneumonitiden unter Durvalumab leicht erhöht war (38% vs. 30% im Placebo-Arm).

Auf immuntherapiebedingte Nebenwirkungen ist zu achten.

Etoposid ist ein Topoisomerase-II-Inhibitor. Etoposid ist Standard in der Kombinationstherapie mit Cisplatin. Bei Pat. mit Extensive Disease liegen die Remissionsraten der Kombinationstherapie bei 60–70%. Orale Monotherapie mit Etoposid ist weniger effektiv als eine intravenöse Kombinationstherapie und hat eine schlechtere Bioverfügbarkeit. In der palliativen Erstlinientherapie traten die folgenden schweren Nebenwirkungen (Grad 3-4) bei Cisplatin/Etoposid auf: Neutropenie (68–76%), Anämie (11–12%), Thrombozytopenie (8–15%), Übelkeit / Erbrechen (11–12%), Fatigue (11%) und Anorexie (5%). Etoposid kann intravenös oder oral appliziert werden.

Ifosfamid ist ein zur Kombinationstherapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms zugelassenes Alkylans. Es wurde in Kombination mit Adriamycin (Doxorubicin) und Etoposid (VP-16) im „AIO“-Protokoll (analog dem „ACO“-Protokoll mit Cyclosphosphamid statt Ifosfamid) zur Chemotherapie bei Pat. mit SCLC eingesetzt, findet aber nur noch selten Verwendung. Die klinisch im Vordergrund stehenden Nebenwirkungen sind eine (dosislimitierende) Knochenmarkdepression, Übelkeit, Haarausfall und eine Enzephalopathie, die in bis zu 50% der Pat. auftritt. Wegen der Gefahr einer hämorrhagischen Zystitis wird parallel zur Ifosfamid-Gabe MESNA (Mercapto-ethansulfonat-Natrium) verabreicht. Insbesondere bei Pat. mit vorbestehender Nierenfunktionseinschränkung ist mit einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion zu rechnen (evtl. Dosisreduktion gemäß Fachinformation). Besonders zu achten ist auf zahlreiche Arzneimittelinteraktion durch gemeinsame Metabolisierung über Cytochrom p450-Isoenzyme wie CYP3A4. Relevante Interaktion bestehen zum Beispiel mit Sorafenib, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Carbamazepin, Glukokortikosteroiden, Johanniskraut, Phenobarbital, Phenytoin und Rifampicin.

Irinotecan ist ein Topoisomerase-I-Inhibitor. In Kombination mit Cisplatin werden in der Erstlinientherapie Remissionsraten von 60–70% erzielt, die Überlebensraten sind der Kombination Cisplatin / Etoposid vergleichbar. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Pat. in dieser Kombinationstherapie auftreten, sind Neutropenie (34%), febrile Neutropenie (5%), Diarrhoe (19%), Übelkeit/Erbrechen (14%), Fatigue (14%), Anorexie (13%), Dyspnoe (8%) und Anämie (5%). Irinotecan wird intravenös appliziert.

Die liposomale Formulierung von Irinotecan war in einer randomisierten Phase-III-Studie in der second line Topotecan nicht überlegen (s. o.) und wird daher für die second line nicht zur Verfügung stehen.

Lurbinectedin ist strukturell dem Trabectidin ähnlich. Die Substanz inhibiert die Transkription von Tumorzellgenen. Phase-II-Studien konnten eine gute Wirksamkeit von Lurbinectedin in der Zweitlinie des SCLC nachweisen mit Remissionsraten von 35% und einem progressionsfreien Überleben von 5,3 Monaten. Daraufhin wurde die Substanz in den USA zur second-line-Therapie zugelassen. Die nachfolgende randomisierte Phase-III-Studie konnte allerdings gegenüber Topotecan keinen Vorteil zeigen. Die IMforte Studie [75] konnte durch die Hinzunahme von Lurbinectedin zur PD-L1 Inhibition (Atezolizumab) in der Erhaltungstherapie eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (8,6 vs. 5,3 Monate, HR 0,54) und des Gesamtüberlebens (16,4 vs. 13,8 Monate, HR 0,73) bei Pat. zeigen, die nach Abschluss der Induktion keinen Progress zeigten und keine Hirnmetastasen aufwiesen. In der EU ist die Kombination Lurbinectedin + Atezolizumab für die Therapie des SCLC bislang nicht zugelassen.

Paclitaxel gehört zu den Taxanen. Taxane sind wirksame Arzneimittel im fortgeschrittenen/metastasierten Stadium. Sie werden in Kombination mit Platinderivaten oder als Monotherapie eingesetzt. Nebenwirkungen sind Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Übelkeit/Erbrechen, Diarrhoe, Nephrotoxizität, Neuropathie und Fatigue. Weitere Nebenwirkungen sind Ödeme, Alopezie, Onychodystrophie und allergische Reaktionen. Paclitaxel wird intravenös appliziert.

Serplulimab ist ein gegen PD1 gerichteter monoklonaler humanisierter IgG4-Antikörper aus der Klasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren. Er ist seit Februar 2025 durch die EMA zugelassen zur Erstlinienbehandlung Erwachsener mit „Extensive Disease“-SCLC in Kombination mit Carboplatin und Etoposid. Im Vergleich zur alleinigen Chemotherapiekombination wurde in der ASTRUM-005-Studie ein Gesamtüberlebensvorteil von 15,4 vs. 10,9 Monaten erzielt (HR 0,63, p < 0,001) [28, 70]. Bei der Anwendung sind auf die auch für andere PD1-/PD-L1-Inhibitoren relevanten, vor allem autoimmunbedingten, Nebenwirkungen wie Pneumonitis, Colitis oder Hepatitis zu achten. Relevante Arzneimittelinteraktionen sind nicht zu erwarten, da keine Metabolisierung via Cytochrom P450-Isoenzyme erfolgt. Die gleichzeitige Gabe immunsuppressiver Medikamente wie Glukokortikoiden schwächt die Wirkung von Serplulimab ab.

Tarlatamab ist ein bispezifischer Antikörper gegen CD3 und DLL3, der im Vergleich zur Zweitlinienchemotherapie bei Pat. mit SCLC ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben (5,3 vs. 4,3 Monate, HR 0,71) und Gesamtüberleben (13,6 vs. 8,3 Monate, HR 0,6) zeigt. Während eine deutliche Reduktion der schwerwiegenden Nebenwirkungen unter Tarlatamab im Vergleich zur Standardchemotherapie zu beobachten waren, zeigten sich unter Tarlatamab häufiger ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) (56%), verminderter Appetit (35%), Fieber (27%) und Geschmackverlust (24%). Mit zunehmender Therapiedauer unter Tarlatamab nahm das CRS in Stärke und Frequenz sukzessive ab, ein Großteil der Pat. wurde im Rahmen der Studie während der ersten zwei Gaben stationär überwacht. Daten aus der Phase I Studie deuten auf eine intrakranielle Wirksamkeit hin.

Bereits auf Basis der Phase-II-Daten erteilte die FDA im Mai 2024 eine beschleunigte Zulassung zur Behandlung von ED-SCLC unabhängig von der DLL3-Expression, deren Erkrankung nach platinbasierter Chemotherapie und PD-(L)1-Inhibition fortgeschritten ist. Eine Zulassung in Europa steht aktuell aus.

Tislelizumab ist ein humanisierter IgG4 mAb mit hoher Affinität und Bindungsspezifität gegen PD-1 der spezifisch entwickelt wurde, um die Bindung an FcγR auf Makrophagen zu minimieren. Die Bindungsfläche von Tislelizumab an PD-1 überschneidet sich weitgehend mit der von PD-L1, was zu einer vollständigen Blockade der PD-1/PD-L1-Interaktion (>99%) führt. Tislelizumab ist seit Mai 2025 zugelassen in Kombination mit Etoposid- und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des SCLC im fortgeschrittenen Stadium.

Topotecan ist ein Topoisomerase-I-Inhibitor. Topotecan ist eine Standardsubstanz in der Zweitlinientherapie. Hier werden Remissionsraten von 20% erzielt. In Kombination mit Cisplatin ist Topotecan auch in der Erstlinientherapie wirksam und erzielt vergleichbare Überlebenszeiten wie Cisplatin / Etoposid. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 / 4), die bei mehr als 5% der Pat. in dieser Kombinationstherapie auftreten, sind Neutropenie (33-88%), Anämie (25-31%), Thrombozytopenie (7-43%), Fatigue (8%) und Dyspnoe (10%). Topotecan kann intravenös oder oral appliziert werden.

Vinca-Alkaloide, am häufigsten Vincristin, werden vor allem in Kombination mit Anthrazyklinen eingesetzt, siehe Doxorubicin.