CUP Syndrom - Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor
Erstellung der Leitlinie
0Änderungen gegenüber Vorversion
Inhaltlich relevante Änderungen gegenüber der Vorversion
Abgleich mit aktueller ESMO-Leitlinie
Aktualisierung der gesamten Leitlinie hinsichtlich Epidemiologie, Diagnostik und Therapie
Nutzung molekularer Biomarker aktualisiert
Erneuerung des diagnostischen Algorithmus
Aktualisierung des Vorgehens bei zervikalen Lymphknotenmetastasen
Aktualisierung des Vorgehens bei Hirnmetastasen
Aktualisierung der Empfehlungen zum empirisch und molekular basierten therapeutischen Vorgehen
Update der Literatur Stand August 2025
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1Zusammenfassung
Unter dem Begriff CUP-Syndrom (= Cancer of Unknown Primary, Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor) wird ein sehr heterogenes Krankheitsbild zusammengefasst. Definiert ist das CUP-Syndrom als ein histologisch oder zytologisch gesichertes Malignom mit unbekanntem Primärtumor nach Abschluss der standardisierten primären Diagnostik (Basisprogramm plus erweiterte individuelle Diagnostik plus Clinical Pathways, s. Kapitel 4.2)
Die Therapie orientiert sich an definierten Subtypen, die durch Lokalisation, Histologie, Immunhistologie, molekulares Tumorprofil, zudem durch Komorbidität, Geschlecht und Risikofaktoren (in erster Linie Rauchen) charakterisiert sind. Bei prognostisch günstigen Subtypen kann eine kurative Therapie möglich sein.
Diese Leitlinie ist in Abgleich mit der ESMO-Leitlinie von 2022 [20] aktualisiert worden. Sie geht aufgrund der relevanten Neuerungen aber deutlich über diese hinaus.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Der Begriff CUP-Syndrom (= Cancer of Unknown Primary, Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor) bezeichnet ein vielgestaltiges onkologisches Krankheitsbild. Definiert ist es als
histologisch oder zytologisch gesicherter maligner Tumor
Ursprungstumor unbekannt/unsicher nach Abschluss der standardisierten Basisdiagnostik sowie erweiterter Diagnostik nach klinischen und histopathologischen Diagnostik
2.2Epidemiologie
Die Inzidenz geht seit der Jahrhundertwende in den westlichen Industrienationen zurück und liegt bei 4-15/100.000 Einwohner/Jahr, entsprechend 1–3% aller Tumorerkrankungen [1]. Dabei ist die Anzahl von Betroffenen mit histo-/zytologisch gesicherter Erkrankung in den Registerdatenbanken klein und liegt bei nur 20-60%; zudem ist die Diagnostik z.T. rudimentär. In Krebsregisterdaten besteht die Schwierigkeit, zwischen endgültigen und vorläufigen CUP-Diagnosen sowie ungenau dokumentierten Fällen zu unterscheiden.
In den aktuellen bundesweiten Krebsregisterdaten (2021-2023) werden jährlich etwa 3.760 aus Kliniken oder Pathologien gemeldete Neuerkrankungen mit unbekanntem Primärtumor gemeldet, die über die Histologie einer Metastase gesichert wurden (sichere CUP). Dazu kommen jährlich etwa 1.500 mit C80.0 kodierte Fälle, bei denen die Diagnosesicherung klinisch oder alleine über eine Todesbescheinigung (DCO-Fälle) erfolgte oder im Register nicht bekannt ist, solche Fälle können als mögliche CUP-Diagnosen bezeichnet werden. Insgesamt ist also derzeit von 3.720-5.260 Fällen jährlich auszugehen, was rund 1% aller Krebsneuerkrankungen entspricht. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei sicheren CUP für Männer bei 71 und für Frauen bei 73 Jahren, Männer erkranken geringfügig häufiger als Frauen (m:w ca. 1,15:1). Bei den sicheren CUP ist in 46% ein Adenokarzinom angegeben, in 17% ein Plattenepithel-Ca und in 14% ein neuroendokriner Tumor bzw. ein neuroendokrines Karzinom. Etwa drei Viertel der Betroffenen versterben im ersten Jahr nach Diagnosestellung, nach 5 Jahren leben noch rund 10%. Bei einem CUP mit Plattenepithel-Ca ist die Prognose deutlich besser, hier leben nach 5 Jahren noch mehr als 30%. Insgesamt ist die Mortalität gemessen an der Inzidenz hoch, die Todesursachenstatistik weist für C80.0 im Jahr 2023 in Deutschland 5.286 Sterbefälle (2% aller Krebssterbefälle) aus, auch hier ist von einer gewissen Unschärfe auszugehen.
2.3Pathogenese
Ätiologie und Pathogenese des CUP-Syndroms sind wissenschaftlich noch nicht richtig verstanden. So ist auch noch die prinzipielle Frage offen, ob CUP-Syndrome eine heterogene Gruppe verschiedener metastasierter Tumorerkrankungen darstellen, denen nur der fehlende Nachweis eines Primarius gemeinsam ist, oder ob sie eine eigene Entität mit charakteristischen biologischen Merkmalen darstellen [78, 81]. Für eine eigene biologische Entität spricht, dass am mutmaßlichen Primärtumor ausgerichtete klinische Studien mehrheitlich negativ waren [71, 72] und dass experimentell ein Tumorstammzellmodell den CUP-Phänotyp mit früher und disseminierter Metastasierung sowie wachstumsfaktorunabhängiger Proliferation nachvollziehen konnte [5].
Offenbar besteht durch die pro-metastatische Signatur, das Mikroenvironment oder den Selektionsdruck des Immunsystems ein Wachstumsvorteil der Metastasen gegenüber dem Primärtumor [81]. Diskutiert wird auch, ob sich eine Tumorerkrankung auch ohne vorliegenden Ursprungstumor primär als metastatische Erkrankung manifestieren kann („primary metastatic cancer“) [76]
2.4Risikofaktoren
Eine kürzlich erschienene Metaanalyse fasst die Risikofaktoren zusammen [85]: Rauchen erhöht die Inzidenz ohne Zweifel, mit einer Hazard Ratio zwischen 1,7 und 3,7). In mehreren, aber nicht allen Studien zeigt sich ein erhöhtes Risiko bei Diabetes mellitus sowie regelmäßigem Alkoholkonsum. Inkonklusive Evidenz liegt vor für Fettleibigkeit, Ernährungsgewohnheiten (Fleischkonsum), Familienanamnese und sozioökonomischen Status.
2.5Vorbeugung und Früherkennung
Spezifische Maßnahmen gibt es aufgrund der Natur der Erkrankung mit unbekanntem Primärtumor nicht.
3Klinisches Bild
3.1Symptome
Das CUP-Syndrom ist ein vielgestaltiges Krankheitsbild. Mannigfache Manifestationen sind möglich und müssen unterschieden werden. Dabei lassen sich klar abgrenzbare Subgruppen unterscheiden, die einer spezifischen Therapie bedürfen.
4Diagnose
4.1Diagnose-Kriterien (Histologie, Primärtumoren und Einteilung)
4.1.1Histologie, Immunhistochemie, Molekulargenetik, Immunogenität
Die Verteilung histologischer Typen beim CUP-Syndrom ist in Tabelle 1 zusammengefasst.
Histologie | % |
|---|---|
Adenokarzinom (gut bis mässig differenziert) | 40-60 |
Undifferenziertes Karzinom | 15-30 |
Plattenepithelkarzinom | 15-20 |
Kleinzelliges/neuroendokrines Karzinom | 3-5 |
andere | 1-3 |
Der Histomorphologie und der Charakterisierung mittels immunhistologischer Marker sowie molekularbiologischer Methoden kommt überragende Bedeutung zu. Die klinische und radiologische Präsentation ist mit dem Pathologen zu besprechen, um material- und zeitsparend die bestmöglichen Informationen zu erhalten. Eine genaue Zuordnung des Primärtumors ist wegen überlappender und aberranter Expression von Strukturproteinen im Tumorgewebe dennoch nicht immer möglich; in fast allen Fällen gelingt jedoch eine therapierelevante Differentialdiagnose möglicher Primärtumoren.
Unabdingbar für die Therapie ist eine korrekte Linienklassifikation: Karzinom vs. Nicht-Karzinome (z.B. hämatologische Tumore, Sarkome, Melanome u.a.), bei Karzinomen ist weiter die Gewebedifferenzierung (z.B. Adeno-, Plattenepithel-, undifferenziert, neuroendokrin) wichtig. Das Zytokeratinmuster kann hierzu wichtige Hinweise liefern. [9, 10, 11, 28]. Tabelle 2 gibt eine Übersicht über die Liniendifferenzierung und Tumorart sowie die wichtigsten immunhistochemischen Marker für die weitere Klassifizierung. Weitere Details finden sich aufgeführt in den ESMO-Leitlinien [20]. Marker zur Erkennung von Immuncheckpointblockade-sensitiven Tumoren gehören zur Diagnostik (z.B. PD1/PDL1, MMR-Proteine), [12, 13, 14]. Molekulare Signaturen (z.B. Mikrosatellitenstatus, Tumormutationslast (TMB), Rauchersignatur u.a.) geben bereits jetzt neue Einsichten in die Tumorbiologie und lassen in naher Zukunft eine tiefergehende Klassifizierung erwarten. Chromosomale Instabilität zusammen mit homologer Rekombinationsdefizienz (HRD) könnten sich in Zukunft als potentiell wichtige neue Biomarker für CUP durchsetzen [80, 88]. Eine breite und umfassende molekulare NGS-Sequenzierung (siehe Onkopedia Leitlinie Präzisionsonkologie) ist als Empfehlung in die ESMO-Leitlinien aufgenommen und sollte bei entsprechender Verfügbarkeit und Therapiekonsequenz durchgeführt werden [20].
Die molekulare Charakterisierung mittels Tests zur Erfassung von Genexpressions-, DNA-Methylierungs- oder Mikro-RNA-Mustern erlauben mit 85-90% Genauigkeit eine Zuordnung des möglichen Primärtumors [15, 16, 17]. Ein verbessertes Überleben aufgrund einer solchen Klassifizierung konnte in randomisierten Studien nicht gezeigt werden [18, 71, 72]. Die einzige positive Studie [86] verknüpft eine solche Klassifizierung mit einer individuell zielgerichteten Therapie bei einem sehr heterogenen Kollektiv von Pat., so dass im Hinblick auf den Tumor-of-Origin-Test allein keine Verbesserung der Prognose abgeleitet werden kann. Insgesamt können diese Tests nicht standardmäßig empfohlen werden.
Die Anwendung von NGS-Panel-Tests oder anderen large-scale-Sequenzierungsplattformen zur Erstellung einer molekularen Signatur und zur Untersuchung von Tumorgewebe auf ‚actionable targets‘, also auf therapeutisch relevante Treibermutationen ist bei Patientinnen und Patienten (Pat.), bei denen eine therapeutische Konsequenz möglich oder zu erwarten ist, international empfohlen und gehört bei CUP-Syndrom bei allen Pat. in gutem Allgemeinzustand zur Standarddiagnostik (siehe Onkopedia Leitlinie Präzisionsonkologie) [19, 20]. Genetische Alterationen finden sich in über 85% der Fälle, in molekularen Tumorboards können für ca. ein Drittel der Pat. gut begründete Therapieempfehlungen aufgrund dieser Diagnostik gegeben werden. Die bislang publizierten Daten der CUPISCO Studie (Phase-II-Studie mit 636 eingeschlossenen Pat.) zeigen, dass der Einsatz einer zielgerichteten Therapie in der Erstlinie, basierend auf einer bei Erstdiagnose durchgeführten breiten molekulargenetischen Analyse, bei Pat.mit bisher unbehandeltem, ungünstigem CUP, ein längeres progressionsfreien Überleben als eine standardmäßige platinbasierte Chemotherapie erzielt [21].
Als Marker für mögliche Sensitivität gegenüber einer Immuncheckpointblockade sind Mikrosatelliteninstabilität bzw. Defizienz der Mismatch-Repair-Enzyme und TMB-high (≥10 Mutationen/Megabase) bei CUP gut belegt. Die PD-L1 Expression scheint eine im Vergleich dazu untergeordnete Rolle zu spielen, wobei allerdings aufgrund der Datenlage derzeit kein cut-off für eine relevante PD-L1 Expression definiert ist [12, 22, 23].
Unterschiedliche KI-gestützte Diagnosetools, welche Bild- und molekulare Daten nutzen, können den Ursprung des Primärtumors in rund 60-80% stimmig zum klinischen und histologischen Bild vorhersagen [87; 95]. Für die aktuelle Routine reicht das keinesfalls aus. Ob so ein Tool in der Klinik in Zukunft eingesetzt werden kann, wird sich zeigen.
4.1.2Primärtumoren
Die sichere Identifikation des Primärtumors im Verlauf der Erkrankung bleibt eine seltene Ausnahme (<10%). Historische Autopsieserien helfen heute bei der Benennung häufiger möglicher Ursprungstumoren nicht mehr. Die beste Zuordnung zu einer Arbeitsdiagnose liefert die Charakterisierung des Tumormaterials (s. 4.1.1.). Für die Behandlung relevant kann ein möglichst sicherer Ausschluss bzw. der Nachweis eines Spätrezidivs einer vorangegangenen Tumorerkrankung sein – besonders zu beachten bei Mamma- und Nierenkarzinomen. Eine vergleichende molekulare NGS-Sequenzierung von Vormalignom und vermeintlichem CUP-Syndrom kann dabei helfen, Rezidive eines Vormalignoms nicht als CUP fehlzuinterpretieren [78].
Eine Sonderform stellen CUP-Syndrome mit zervikalen Lymphknotenmetastasen im oberen und mittleren Halsdrittel dar. Hier gelingt die Diagnose des Primärtumors bsd. bei HPV-positiven Tumoren häufiger [24], s. Tabelle 3.
4.1.3Verteilung
Das Verteilungsmuster der Metastasierung von Pat. mit CUP-Syndrom findet sich in Tabelle 4.
Befallsmuster | % |
|---|---|
Primär lokalisiert (solitär/Oligometastasierung oder Befall nur einer Lymphknotenregion) | 15-25 |
Primär disseminiert | 75-85 |
Lymphknoten | 40-45 |
Leber | 30-40 |
Skelett | 25-35 |
Lunge | 30-40 |
Pleura | 5-15 |
Peritoneum | 5-10 |
ZNS | 5-10 |
Nebennieren | ~ 6% |
Haut | ~ 4% |
4.2Diagnostik
Die Diagnostik erfolgt Prognose- und Therapie-orientiert. Dazu gehören Staging und Erfassung prognostisch günstigerer definierter Entitäten, (siehe Tabelle 7 und Abbildung 1), Erstellung einer Arbeitsdiagnose bzw. Identifikation des Primärtumors.
Eine histologische (nicht nur eine zytologische) Diagnostik ist unumgänglich. Histologie, Immunhistologie und Molekularbiologie liefern Hinweise von richtungsweisender therapeutischer Relevanz durch die Eingrenzung der Linie und eine präzisere Differentialdiagnose der möglichen Primärtumore, sowie eine bessere Therapieplanung. Die Materialgewinnung für die Histologie ist daher früh im Rahmen der Primärdiagnostik erforderlich, vgl. [94].
4.2.1Erstdiagnose
4.2.1.1Basisprogramm
Am Beginn der Diagnostik steht ein diagnostisches Basisprogramm, siehe Tabelle 5.
Diagnostik | Anmerkungen |
|---|---|
Anamnese | |
Körperliche Untersuchung | Bei Männern einschl. Hodenpalpitation Bei Frauen einschl. Untersuchung der Mammae |
Gewebeprobe | Histologie! Ausreichend Material für Immunhistologie |
CT Thorax CT Abdomen mit Becken | Besser: frühzeitig PET-CT |
PET-CT | Bei Kopf-Hals-CUP Bei singulärer Metastase oder Oligometastasierung mit Perspektive einer lokal ablativen Behandlung (Tumorboardbeschluss erforderlich) |
Gastrointestinale Endoskopie | Bei V.a. gastrointestinalen Primarius |
Gynäkologische Untersuchung Mammographie und Mamma-Sonographie Ggfs. vaginale Sonographie | Bei Frauen |
Labor einschl. Tumormarker | Laborwerte einschl. Diff.-BB, LDH, Albumin, AP bei Männern zusätzlich: PSA, β-hCG |
Mit dieser Basisdiagnostik gelingt in kurzer Zeit eine Suche nach gängigen Primärtumoren, ein orientierendes Staging sowie – falls nicht klinisch offensichtlich - die Festlegung der optimalen Lokalisation zur Gewinnung der Gewebeprobe. Die Untersuchung asymptomatischer Regionen über das Basisprogramm hinaus ist nicht sinnvoll. Im Verlauf wiederholte Diagnostik trägt nicht zur Primärtumoridentifikation bei. Nur selten wird der Primärtumor im Laufe der Erkrankung symptomatisch und dann gefunden (<10%).
Eine PET-CT zu Anfang der Diagnostik ist wünschenswert, aber – abgesehen von zervikalen Lymphknotenmetastasen mit unbekanntem Primärtumor – in Deutschland nicht vom GBA akzeptiert und auch nicht Bestandteil internationaler Leitlinien [10, 19, 20]. Mit der PET-CT gelingt ein rasches Staging, zusätzliche Schnittbilduntersuchungen mit CT und/oder MRT können häufig eingespart werden, die weitere Diagnostik kann gerichteter erfolgen. Eine aktuelle Metaanalyse mit Einschluss von 32 Untersuchungen zeigt eine Rate von 54% Detektion des Primärtumors, stark abhängig von den betroffenen Organen. Die größte Wahrscheinlichkeit besteht bei ZNS-Metastasen (gepoolte Detektionsrate 74%), die geringste bei Peritonealkarzinose und Lymphknotenmetastasen (37-38%) [92]. Eine weitere Metaanalyse aus 20 Untersuchungen kommt zu dem Ergebnis, dass nur bei einem Drittel der Pat. therapierelevante Befunde durch die PET-CT gefunden werden [25]. Die Identifikation des Primärtumors gelingt in 18-28%, bisher nicht bekannte Metastasen werden in 10-19% gefunden. Eine einheitliche Empfehlung zur PET-CT fehlt in internationalen Leitlinien und Consensus-Empfehlungen [19].
Die ESMO-Leitlinie empfiehlt den Einsatz des PET-CTs in jedem Fall bei zervikaler Lymphknotenmetastasierung (vor Panendoskopie) sowie bei singulärer Metastase oder oligometastasierter Erkrankung, wenn die Perspektive einer lokal ablativen Therapie in kurativer Intention mit Operation und / oder Radio(chemo)therapie [20] besteht. Hierdurch sollen vor einer lokalen Behandlung mögliche weitere Metastasen ausgeschlossen werden. Vor Durchführung des PET-CTs ist in Deutschland ein erläuternder Tumorboardbeschluss und ggfs. ein Kostenübernahmeantrag an die Krankenkasse empfehlenswert, der unter Hinweis auf die ESMO-Leitlinie und die hier vorliegende Onkopedia-Leitlinie erfolgen sollte.
4.2.1.2Weitere Diagnostik: Stufe I
Ergänzende Untersuchungen erfolgen gezielt nach Anamnese, Befund und Arbeitsdiagnose. Vor allem ist nach therapeutisch relevanten, prognostisch günstigen Gruppen zu fahnden, siehe Tabelle 7. Die weitere Diagnostik der ersten Stufe orientiert sich an der Anamnese, der Lokalisation der Tumormanifestationen und an der Histologie. Empfehlungen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
4.2.1.3Weitere Diagnostik: Stufe II
Dieser Diagnostik schließt sich eine zweite Stufe gemäß Tumorpräsentation und Histologie einschl. Immunhistologie an. Die folgenden Flow-Charts (Abbildung 1-7) sind Teilergebnis der CUPISCO-Studie [21] – der ersten internationalen großen prospektiven Untersuchung mit zentralem Pathologie-Review und zentralem Experten-Review jedes einzelnen Pat. vor Einschluss in die Studie [28]. Diese Algorithmen geben anhand der Kriterien Immunhistologie, lokale Lymphknotenstationen und Fernmetastasen eine Hilfestellung, ob eine maligne Raumforderung als Primärtumor oder als Metastase zu interpretieren ist und erleichtern damit die Differentialdiagnose zwischen dem CUP-Syndrom und bekannten Tumorentitäten. Die Folge ist eine deutlich klarere Definition „echter“ CUP- Pat.. Die Algorithmen haben bereits Eingang in die aktuellen ESMO-Leitlinien gefunden [20]. Sie sind von wesentlicher praktischer Bedeutung.
NSCLC-Muster: Metastasen in Hirn, Skelett, Leber, Nebenniere, Pleura
4.2.1.4Psychoonkologische Besonderheiten bei der Diagnostik
Für die große Mehrzahl der Betroffenen ebenso wie für viele Behandelnde stellt die Diagnose ‚CUP-Syndrom‘ eine große Verunsicherung dar. Es erscheint ihnen so, als würde die wahre Erkrankung nicht erkannt, und in der Folge die Behandlung möglicherweise schlechter und ihr Schicksal ungünstiger als bei bekanntem Primärtumor. Etliche Pat. benötigen daher besondere mentale Unterstützung [83, 93]. Für die Betroffenen ist es daher von besonders großer Bedeutung, dass sie verstehen, dass CUP nicht ein Unglücksfall mit fehlender Diagnose ist, sondern eine eigenständige Tumorerkrankung darstellt, mit Diagnostik- und Therapiealgorithmen und nationalen und internationalen Leitlinien. Gerade in diesem Punkt ist die Unterstützung durch Selbsthilfegruppen besonders wertvoll (im deutschsprachigen Raum: www.CUP-Forum.de )
4.3[Kapitel nicht relevant]
4.4Prognostische Faktoren, Überleben
Die mediane Überlebenszeit beim CUP-Syndrom liegt in publizierten Studien bei 6-10 Monaten, die 1-Jahres-Überlebensraten bei 25–40%, die 5-Jahres-Überleben bei 5–15% [3]. Registerdaten weisen ein medianes Überleben von ca. 3 Monaten aus mit einer 1-Jahres-Überlebensrate von 20% [20].
Prognostische Faktoren sind der Allgemeinzustand, Marker systemischer Inflammation (CRP, ANC) [84], der Serumalbuminspiegel, die LDH, die Komorbidität, die Zahl der Metastasen sowie das Vorliegen von Lebermetastasen. Allerdings sind die Faktoren nicht prädiktiv, eine individuelle Abschätzung des Überlebens gelingt damit nicht [29].
Wesentlich ist hingegen die Unterscheidung der sogenannten günstigen Subgruppen und dem größeren Teil der Betroffenen mit ungünstiger Prognose („unfavorable subset“). Die Subgruppen mit günstiger Prognose sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Einige Tumormanifestationen, die über Jahrzehnte dem CUP zugerechnet wurden, gehören nun nicht mehr dazu, weil sie zweifelsfrei identifizierbar sind und spezifische Therapie erfordern, s. Tabelle 8.
Manifestation | Anmerkungen |
|---|---|
Lokale (resezierbare) Erkrankung | Solitäre Metastase, chirurgisch resezierbare oder in kurativer Intention bestrahlbare Oligometastasierung, Befall nur einer Lymphknotenregion |
Zervikale Lymphknotenmetastase eines Plattenepithel- oder undifferenzierten Karzinoms | Ca 3-5% aller plattenepithelialen und undifferenzierten Kopf-Hals-Tumoren |
Axilläre Lymphknotenmetastasen bei Frauen (breast-like CUP) | Siehe Abbildung 5 |
Peritonealkarzinose durch ein high-grade seröses Adenokarzinom bei Frauen | Zählen im engeren Sinne nicht mehr zum CUP-Syndrom, sondern: primär peritoneales Karzinom. Die Abgrenzung von anderen Formen der Peritonealkarzinose ist mitunter herausfordernd, daher bleibt besonderes Augenmerk unbedingt erforderlich |
Kolontypisches Adenokarzinom (colon-like CUP) | Immunhistologisch CK7-, CK20+, CDX2+ |
Nierenzellkarzinomtypische Histologie und Immunhistologie (renal-like CUP) | Histologie (klarzellig/papillär) und Immunhistologie (pos. für PAX8, PAX2, Racemase und CD10), siehe Onkopedia Leitlinie Nierenzellkarzinom |
Manifestation | Anmerkungen |
|---|---|
Spezifische Histologie | Zählen nicht zum CUP z. B. Melanom, Sarkom, Merkelzellkarzinom, hämatologische Neoplasie u.a. |
Extragonadaler Keimzelltumor | Zählen nicht mehr zum CUP-Syndrom. Durch IHC sicher differenzierbar. RS mit Pathologen! Betrifft Männer, < 50 Jahre, wenig differenziertes Karzinom, retroperitoneal/mediastinal/pulmonal, rascher Progress, siehe Onkopedia Leitlinie Keimzelltumoren des Mannes |
Neuroendokrine Tumoren | Zählen nicht mehr zum CUP-Syndrom. NET Grad I, II und III: NET-spezifische Therapie gemäß Leitlinie NET; NEC Grad III: siehe Onkopedia Leitlinie Kleinzelliges Lungenkarzinom; großzellig-neuroendokrines Lungenkarzinom |
Osteoblastische Skelettmetastasen mit erhöhtem PSA (prostate-like CUP) | Zählen nicht mehr zum CUP-Syndrom. Durch IHC sicher differenzierbar (PSA, PSMA, NKX3.1) |
5Therapie
5.1Therapiestruktur
Die Behandlungsstrategie richtet sich nach
dem Allgemeinzustand und dem Therapiewunsch von Pat.
dem Vorliegen einer definierten Gruppe, siehe Tabelle 7
dem Befallsmuster
der Histologie/Immunhistologie
der Immunogenität des Tumors
der molekularen Tumordiagnostik incl. der Untersuchung auf Treibermutationen
der Arbeitsdiagnose.
Pat.mit CUP-Syndrom einer definierten Gruppe erhalten eine entsprechende Therapie (s. u.). Die Mehrzahl der Pat. (ca. 70-85%) fallen jedoch nicht darunter und werden als „ungünstige Manifestationen“ zusammengefasst.
Die Therapiestruktur ist in Abbildung 9 zusammengefasst.
5.1.1Lokalisierte Stadien
Bei solitärer Metastase, resezierbarer Oligometastasierung (z.B. in der Leber) oder Befall nur einer Lymphknotenregion erfolgt eine lokale radikale Therapie in kurativer Intention [3, 20]. Falls bei singulärer Metastase oder Oligometastasierung kein operatives Vorgehen möglich ist, ist alternativ eine Radio(chemo)therapie zu prüfen.
5.1.1.1Zervikale Lymphknotenmetastasen „head & neck-like CUP“
5.1.1.1.1Level I, II, III, V, VI (nicht Level IV = supraklavikulär)
Häufigkeit und Primärtumor
Ca. 3-5% aller Kopf-Hals-Tumoren, 70–90% Männer
50% Plattenepithelkarzinom, 35% undifferenziertes Karzinom, immunhistologisch fast immer als Plattenepithelkarzinom zuzuordnen (CK 5/6, p40, p63), selten lymphoepitheliales EBV-assoziiertes Karzinom, selten Adenokarzinom u.a.
Lokoregionäre Primärtumoren in 70–80% (Kopf-Hals-Bereich, gelegentlich Schilddrüse), ca. 15–25% Lungenkarzinome
Tumoren mit HPV-DNA-Nachweis oder p16-Expression stammen ganz überwiegend aus dem Oropharynx (besonders Tonsillen und Zungengrund); die Prognose ist besser als bei HPV-negativen Tumoren, Radiotherapie kann auf ein kleineres Feld (Oropharynx) begrenzt werden. Der Oropharynx muss sehr sorgfältig exploriert werden, eine uni- oder bilaterale Tonsillektomie und ggfs. eine Mukosektomie des Zungengrundes ist sinnvoll [30]
5-Jahres-Überleben bei N1-Befall 61%, N2-Befall 51%, N3-Befall 26%; extrakapsuläre Ausbreitung (ECE+) 57%, ECE- 82% [26, 31, 32, 33]
Achtung: EBV-assoziierte lymphoepitheliale Karzinome: selten, Primarius im Nasopharynx
Bei N1-Stadien ohne zusätzliche Risikofaktoren (unilaterale): funktionelle Neck Dissection (FND) mit oder ohne anschließende ipsilaterale postoperative Bestrahlung oder primäre definitive Radiatio
Bei N2-Stadien ohne zusätzliche Risikofaktoren: funktionelle Neck Dissection (FND) mit anschließender (uni- oder bilateraler) postoperativer Bestrahlung oder primäre definitive Radiatio
Bei N3-Stadien (LK > 6cm) oder zusätzlichen Risikofaktoren (Befall von 2 oder mehr Lymphknoten, extranodale Ausbreitung (ECE+), R1-Resektion oder Sicherheitsabstand <5mm): uni- oder bilaterale FND wenn angezeigt; kombinierte postoperative bilaterale Radiochemotherapie. Alternativ kann eine neoadjuvante Radiochemotherapie vor FND sinnvoll sein.
Bei Adenokarzinom: FND mit postoperativer Radiatio, ggfs. histologiespezifische weitere Therapie. Heilung selten, aber 2-Jahres-Überlebensrate ca. 50%.
Einen Überblick zum Vorgehen bei CUP im Kopf-Hals-Bereich nach Neck Dissection gibt Tabelle 9, vgl. Onkopedia Leitlinie Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome.
Bei nicht HPV-assoziierten Karzinomen | |
pN1 | Nachsorge o. unilaterale RT |
pN2a | Unilaterale RT |
pN2b | Unilaterale oder bilaterale RT |
pN2c, pN3 | Bilaterale RT |
(nur) bei ECE+ oder R1 | RT + platinbasierte Chemotherapie |
Bei HPV-assoziierten Karzinomen | |
pN1 | Bei solitärem LK: Nachsorge o. unilaterale RT |
pN2 | Bilaterale RT |
(nur) bei ECE+ oder R1 | RT + platinbasierte Chemotherapie |
5.1.1.1.2Level IV (supraklavikuläre = tiefe caudojuguläre zervikale Lymphknoten)*
*Referenz [39]
Häufigkeit und Primärtumor
Als lokalisierte Form sehr selten, meist disseminierte Erkrankung
Adenokarzinom 35%, Lungenkarzinom als Primärtumor 50%, Mamma 30%
„Virchow‘sche Drüse“: Magenkarzinom, aber auch Keimzelltumor u.v.a. möglich
Therapie
Plattenepithel-, undifferenziertes und Adenokarzinom: LK-Exstirpation, anschließend Radiatio
Neuroendokrines (kleinzelliges) Karzinom: s.u., solitäre Metastase eines neuroendokrinen (kleinzelligen) Karzinoms
5.1.1.2Axilläre Lymphknotenmetastasen bei Frauen – „breast-like CUP“
Sie stellen bei Frauen einen definierten Sonderfall des CUP-Syndroms dar. Zur Differenzierung „echter“ CUP vs. Mammakarzinom siehe Abbildung 5. In aller Regel Diagnostik und Therapie wie bei nodal-positivem Mammakarzinom.
Häufigkeit und Primärtumor
Bei Frauen in >75%, bei Männern gelegentlich Mammakarzinom als Primärtumor (bei Männern häufig BRCA-assoziiert)
sonst häufig Lungenkarzinom, gelegentlich amelanotisches Melanom, malignes Lymphom, Weichteilsarkom (Immunhistologie!)
5-Jahres-Überleben 50–88%
Therapie bei Adeno- oder undifferenziertem Karzinom [20, 40, 41, 90, 91]
LK-Exzision, ggfs. Axilladissektion (Level I + II)
Ablatio mammae oder Quadrantenresektion ist nicht erforderlich
(Neo)adjuvante Chemo(immun)therapie wie bei nodal-positivem Mammakarzinom, siehe Onkopedia Leitlinie Mammakarzinom der Frau
anschließend Bestrahlung der ipsilateralen Mamma wie nach brusterhaltender Therapie
anschließend adjuvante systemische Therapie wie bei nodal positivem Mammakarzinom
Therapie bei Plattenepithelkarzinom
Axilladissektion
anschließend Bestrahlung einschl. der infra- und supraklavikulären Lymphknotenregionen
5.1.1.3Regional begrenzte thorakale/mediastinale Lymphknoten
Häufigkeit und Primärtumor
Diese Manifestation ist selten; häufig ist der Primärtumor identifizierbar (vgl. Abbildung 2, 3 und 5). Primärtumore sind häufig pulmonal, aber auch an Thymuskarzinom, Mammakarzinom oder primär mediastinale Keimzelltumoren ist zu denken. In einigen Fällen ist ein Langzeitüberleben nach Operation oder kombinierter Radiochemotherapie beschrieben. Mittels Immunhistologie ist eine nähere Zuordnung des möglichen Primärtumors häufig möglich. Immer ist nach Treibermutationen zu fahnden.
Ergänzende Diagnostik
PET-CT und Bronchoskopie, ggfs. IBUS – intrabronchialer Ultraschall oder transösophagealer Ultraschall, siehe Onkopedia Leitlinie Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom.
Therapie
primäre Radiochemotherapie analog NSCLC, ggfs. Resektion unter Einschluss suspekter Lungenanteile; anschließend bei PD-L1 ≥1% Immuncheckpointblockade analog NSCLC (Achtung: Kostenübernahmeantrag vorher ratsam)
bei Nachweis einer signifikanten Treibermutation: entsprechende Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitorsiehe
5.1.1.4Solitäre inguinale Lymphknoten
Häufigkeit und Primärtumor
Diese Manifestation ist selten, dann häufig auf einen lokoregionären Primärtumor (Vulva, Vagina, Zervix, Penis, Urethra, Harnblase, Anus, Haut der unteren Extremitäten) zurückzuführen.
Ergänzende Diagnostik
Dermatologische Untersuchung, gynäkologische Untersuchung, urologische Untersuchung, Proktoskopie, Zystoskopie; Histologie/ Immunhistologie (Ausschluss eines amelanotischen Melanoms bzw. eines Weichteilsarkoms), HPV-Status im Tumorgewebe.
Therapie
Exstirpation
anschließend Radiatio einschließlich der iliakalen Lymphabflusswege, ggf. als Radiochemotherapie mit Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie
5.1.1.5Solitäre Hirnmetastase
Häufigkeit und Primärtumor
Registerdaten zeigen ein extrem schlechtes medianes Überleben bei ZNS-Metastasen mit unbekanntem Primärtumor von ca. 2 Monaten [42]. Dies gilt so aber nicht für solitäre Metastasen, hier ist die Situation deutlich günstiger und es gibt Pat. mit Langzeitüberleben. Die Identifikation des Primärtumors gelingt in 60–75% der Fälle. Meist handelt es sich um ein Lungenkarzinom, seltener um ein Magen-/AEG- oder ein Mammakarzinom [92].
Ergänzende Diagnostik
MRT-Schädel, PET-CT; histologische Sicherung und Immunhistologie ist obligat (ca. 13% der als Metastasen eingeschätzten Herde erweisen sich histologisch als hirneigene Tumore) [92].
Exstirpation, wenn neurochirurgisch möglich, Nachbestrahlung Resektionsbett
Gamma-Knife oder stereotaktische Radiatio bei inoperablen Läsionen <5cm
Ganzhirnbestrahlung nur bei unvollständiger Resektion oder zahlreichen Herden bzw. nach histologischem Befund (bei kleinzelligen neuroendokrinen Karzinomen)
5.1.1.6Solitäre Lungenmetastase
Häufigkeit und Primärtumor
Entscheidend ist die Abgrenzung vom primären Lungenkarzinom, vgl. Abbildungen 2 und Abbildung 3. Solitäre Lungenmetastasen als einzige Tumormanifestation sind äußerst selten, meist multipel.
Therapie
atypische Resektion, Schnellschnitt, ggfs. Lobektomie, systematische Lymphadenektomie
ggfs. Radiatio oder adjuvante Chemotherapie, je nach Histologie und Einzelfall
5.1.1.7Solitäre Knochenmetastase
Häufigkeit und Primärtumor
Selten, meist multipel. Bei Osteolysen sollte insbesondere nach Lungen- und Nierenzellkarzinom, bei osteoplastischen Anteilen insbesondere nach Mamma- bzw. Prostatakarzinom, aber auch Magenkarzinom gesucht werden.
Ergänzende Diagnostik
Histologische Sicherung! (DD Plasmozytom, M. Paget, primäre Knochentumoren, u.a.)
Therapie
Resektion in kurativer Intention
gegebenenfalls anschließend Radiatio
bei ungünstiger Lokalisation primäre definitive (nicht palliative!) Radiatio
abhängig von der Histologie ggfs. Immuncheckpointblockade oder TKI-Therapie [45]
5.1.1.8Solitäre Lebermetastase / Oligometastasierung in der Leber
Häufigkeit und Primärtumor
Selten, meist multipel [35]. Differenzierte neuroendokrine Karzinome (gut differenzierte NET) haben eine günstige Prognose.
Therapie [36]
Resektion; lokal ablative Therapieverfahren
Palliative Chemotherapie, (nur) wenn keine lokoregionäre Therapie durchführbar ist, s.u., disseminierte Erkrankung
5.1.1.9Solitäre Metastase eines malignen Melanoms
Zählt nicht (mehr) zum CUP-Syndrom.
Häufigkeit und Primärtumor
Solitäre Lymphknotenmetastasen eines malignen Melanoms weisen bei unbekanntem Primärtumor in mehreren Studien eine bessere Prognose auf als bei bekanntem Primärtumor [46, 47], in anderen nicht [48]. Eine aktuelle komparative genomische Analyse zeigt keine signifikanten Unterschiede zwischen Melanomen mit unbekanntem gegenüber bekanntem Primarius [49].
Therapie
analog zum malignen Melanom mit bekanntem Primärtumor
5.1.1.10Solitäre Haut- oder Weichteilmetastase außer Melanom einschl. Merkelzellkarzinom
Häufigkeit und Primärtumor
Selten; Lungen- oder Mammakarzinom häufigster Primärtumor [50]. Besonderes Augenmerk hat das Merkelzellkarzinom erlangt, wegen der spezifischen und erfolgversprechenden Behandlungsmöglichkeiten [51, 52]. Dieses ist histologisch eindeutig zu diagnostizieren: neuroendokrines Karzinom mit Nachweis von Merkelzell-Polyomavirus.
Therapie
Resektion, ggf. anschließend Radiatio
Bei Merkelzelltumor Immuncheckpointblockade mit Avelumab oder Pembrolizumab, falls keine kurative Resektion/Radiatio möglich
5.1.2Fortgeschrittene Stadien
5.1.2.1Extragonadale Keimzelltumoren
Zählen nicht mehr zum CUP-Syndrom. Durch Immunhistochemie sicher von anderen Karzinomen differenzierbar, vgl. Tabelle 1; sinnvoll ist Rücksprache mit der Pathologie! Aufmerksamkeit ist geboten bei Männern, < 50 Jahre, wenig differenziertes Karzinom, Tumormanifestation retroperitoneal/mediastinal/pulmonal, rascher Progress.
Zum Vorgehen siehe Onkopedia Leitlinie Keimzelltumoren des Mannes.
5.1.2.2Neuroendokrine Tumore
5.1.2.2.1neuroendokrine Tumore – NET Grad I-III
Zählen nicht (mehr) zum CUP-Syndrom.
Häufigkeit und Primärtumor
Ein unbekannter Primärtumor ist bei (Leber)Metastasen eines gut differenzierten neuroendokrinen Karzinoms nicht selten, bis zu 20%. Der Spontanverlauf ist meist günstig, häufig treten multiple Leber-, sehr viel seltener Lungen- oder Skelettmetastasen auf [53]. Mittels spezifischer Immunhistologie und Genexpressionsdiagnostik lässt sich fast immer der Typ ‚pankreatischer NET‘ vom Typ ‚Darm-NET‘ unterscheiden und so auch häufig der Primärtumor lokalisieren [54, 55, 56].
Ergänzende Diagnostik
68-Gallium-Somatostatin-Rezeptor-PET-CT; hormonelle Diagnostik auf endokrin aktive NET, s. ENETs-Leitlinie NET [57].
Therapie
5.1.2.2.2Undifferenzierte neuroendokrine Karzinome - NEC
Zählen nicht (mehr) zum CUP-Syndrom.
Häufigkeit und Primärtumor
Neuroendokrine Karzinome (NEC) können in den verschiedensten Organen entstehen. Klassische kleinzellige Karzinome müssen von großzelligen neuroendokrinen Karzinomen (LCNEC) unterschieden werden. Ein unbekannter Primärtumor ist ein seltener Sonderfall. Es besteht eine relativ hohe Chemotherapie-Sensitivität, bei extrapulmonalen Karzinomen aber etwas geringer als beim kleinzelligen Lungenkarzinom. Achtung: auch Merkelzellkarzinome sind neuroendokrine Karzinome; sie müssen unbedingt erkannt werden (histologischer Nachweis von Merkelzell-Polyomavirus).
Therapie
analog zum kleinzelligen Lungenkarzinom mit Platin-Etoposid-basierter Chemotherapie plus Atezolizumab, Durvalumab, Serplulimab oder Tislelizumab; ggf. plus Radiatio, siehe Onkopedia Leitlinie kleinzelliges Lungenkarzinom
bei Merkelzellkarzinom: Immuncheckpointblockade
5.1.2.3Frauen mit Peritonealkarzinose durch ein Adenokarzinom
Das seröse high-grade-Karzinom der Frau gehört streng genommen nicht mehr zum CUP-Syndrom, sondern ist als primär peritoneales Karzinom der Frau aufzufassen – s. Onkopedia Ovarialkarzinom. Allerdings ist es mitunter schwierig, diese Form der Peritonealkarzinose von anderen abzugrenzen. Das immunhistologische Profil (z.B. p53, WT1, PAX8) kann hier unterstützen. Dies kann für die Betroffenen von entscheidender Bedeutung sein.
Kriterien:
Weibliches Geschlecht, Peritonealkarzinose, keine weiteren Metastasen ± maligner Pleura-/Perikarderguss ± retroperitoneale Lymphknotenmetastasen. Patientinnen mit typischer Histologie (serös-papilläres Adenokarzinom) und Immunhistologie sollten nicht mehr als CUP-Syndrom, sondern als „primär peritoneales Adenokarzinom“ klassifiziert werden. Die Prognose ist etwas ungünstiger als bei primärem Ovarialkarzinom [59].
Therapie:
analog Ovarialkarzinom mit (ggfs.) Debulking-Operation, Carboplatin-Paclitaxel-basierter adjuvanter oder präoperativer Chemotherapie ergänzt durch Bevacizumab / PARP-Inhibitor.
Bei nicht mit einem Ovarialkarzinom vereinbarer Histologie, insbesondere bei Adenokarzinom vereinbar mit pankreato-biliärem oder Magen-Profil („upper GI“) liegt ein „prognostisch ungünstiges CUP-Syndrom“ vor. In einigen Fällen ist der Primärtumor in der Appendix zu finden [60].
5.1.2.4Hormonsensitives Karzinom
5.1.2.4.1ER (Östrogen-Rezeptor)-positives Karzinom
Weitere Kriterien
Nach Mammakarzinom, Endometriumkarzinom und Ovarialkarzinom ist gründlich zu fahnden.
Kriterien für ein Mammakarzinom sind: Mammakarzinom in der Anamnese (auch vor Jahrzehnten), axillärer, supraklavikulärer oder mediastinaler Lymphknotenbefall, maligner Pleuraerguss, (gemischt osteolytisch-osteoplastische) Skelettmetastasierung, immunhistologisch: Hormonrezeptor-, HER2-, GATA3-, Mammaglobin A oder GCDFP-15 -Expression.
Therapie
wie bei metastasiertem Mammakarzinom, siehe Onkopedia Leitlinie Mammakarzinom der Frau bzw. Mammakarzinom des Mannes
5.1.2.4.2Prostata-typischen (AR (Androgen-Rezeptor)-positives) Karzinom
Kriterien für ein Prostatakarzinom sind osteoplastische Skelettmetastasierung, PSA im Serum erhöht, immunhistologisch Nachweis von NKX3.1, PSMA oder PSA.
Prostatakarzinome sind fast immer AR-positiv, aber auch Speicheldrüsenkarzinome, triple-negative Mammakarzinome und andere können AR exprimieren.
Therapie
analog Prostatakarzinom
5.1.2.5Kolontypisches Adenokarzinom (immunhistologisch CK7-, CK20+, CDX2+)
Weitere Kriterien
Lebermetastasen und/oder Peritonealkarzinose.
Therapie
analog zum metastasierten Kolonkarzinom, siehe Onkopedia Leitlinie Kolonkarzinom bzw. Onkopedia Leitlinie Rektumkarzinom
5.1.2.6Nierentypisches Karzinom (klarzellig oder papillär, immunhistologisch PAX8+, PAX2+, CD10+/-, Racemase+)
Weitere Kriterien
Zur Differentialdiagnose Algorithmus Abbildung 7 beachten. Lungen- oder Skelettmetastasen, retroperitoneale Lymphknotenmetastasen [20].
Therapie
analog zum metastasierten Nierenzellkarzinom siehe Onkopedia Leitlinie Nierenkarzinom
5.1.3Prognostisch ungünstige Manifestationen
Kriterien
Disseminierte Metastasierung entweder multipel in einem Organ (Leber, Lunge, Skelett, Hirn, Pleura- oder Peritonealkarzinose) oder in verschiedenen Organsystemen, keine Zugehörigkeit zu den definierten Gruppen). Diese „ungünstigen Manifestationen“ machen 75-85% der CUP-Syndrome aus.
5.1.3.1Adenokarzinom (ACUP) / undifferenziertes Karzinom (UCUP)
Die CUPISCO-Studie [21] beim Adeno- und undifferenzierten CUP hat den Therapiealgorithmus bei diesem Kollektiv nachhaltig verändert. Diese Studie zeigt prospektiv bei 636 streng selektionierten Pat., dass eine personalisierte Therapie orientiert am molekularen Tumorprofil gemäß Empfehlung eines Molekularen Tumorboards nach drei Zyklen primärer Chemotherapie das Outcome in der Erstlinienbehandlung signifikant verbessert. Sie hat damit erstmals den Beweis erbracht, dass eine am molekularen Profil ausgerichtete und in der Erstlinie eingesetzte Therapie bei CUP die Prognose verbessern kann. Bei allen Pat. mit möglicher Therapiekonsequenz soll daher sowohl eine Untersuchung mittels umfassender molekularer Charakterisierung via NGS (next generation sequencing) (s. Onkopedia Leitlinie Präzisionsonkologie) als auch eine Untersuchung auf immunogene Tumorbiologie erfolgen [20].
5.1.3.1.1Immungene Tumorbiologie
Diese ist charakterisiert durch Mikrosatelliteninstabilität (MSI-h) / Defekte in Mismatch-Repair-Enzymen (dMMR). Diese Defekte führen zu einer sehr hohen somatischen Mutationslast in verschiedensten Primärtumoren mit sehr guten Ansprechchancen auf eine Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren.
Untersuchungen im Hinblick auf weitere Prädiktoren für ein mögliches Ansprechen auf eine Immuncheckpointblockade zeigen eine hohe TMB – tumor mutational burden, Tumormutationslast – als relevantes Kriterium. Der genaue PD-L1 cut-off für das CUP-Syndrom konnte bisher nicht exakt definiert werden und scheint bei 10-16 Mutationen/Megabase zu liegen [14, 22, 61]. Die CUPISCO-Studie, die einen cut-off von 16 Mutationen/Megabase benutzte, zeigt bei diesem Kollektiv in der Erstlinie ein 2-Jahres-PFS von ca. 30% und ein 2-Jahres-OS von 65% bei Monotherapie mit Atezolizumab [21].
Kleine Phase-II-Untersuchungen mit Pembrolizumab und mit Nivolumab als Monotherapie [22, 23] ergeben bei nicht in dieser Weise vorselektionierten Kollektiven eine objektive Remissionsrate (ORR) von ca. 20%, ein PFS von 4 Monaten sowie ein OS von 11-14 Monaten. Eine weitere Phase-II-Studie mit Ipilimumab plus Nivolumab als Kombinationstherapie zeigt eine ORR von 16% in der further-line Therapie. Dabei zeigt sich bei hoher TMB ein Ansprechen von 60% mit einer kleinen Fraktion Langzeitüberlebender; bei niedriger TMB von nur 7,7%. Der PDL1-Status (pos. vs. neg.) hingegen ist in dieser Studie ohne prognostische Aussagekraft [61].
In der CUPISCO-Studie erhielten zahlreiche Pat. ohne ausgewiesenes immunogenes oder molekulares Tumorprofil ergänzend zur Chemotherapie Atezolizumab (s.u., Kapitel 5.1.3.1.1 und Kapitel 5.1.3.1.3) mit kleinem Vorteil im Überleben ohne Anhebung des Plateaus. Eine generelle Zulassung von Atezolizumab als kombinierte Immunchemotherapie bei Pat. ohne immunogenes oder molekulares Tumorprofil liegt zumindest bisher nicht vor.
Der Stellenwert der PDL1-Expression (TPS und CPS) ist bei CUP nicht abschließend geklärt. Sie kann möglicherweise bei der Arbeitsdiagnose eines immunogenen Tumors (Lunge, Magen/Ösophagus, cholangiozelluläres Karzinom, Harnblase, Plattenepithelkarzinom u.v.a.) einen wichtigen Hinweis für die Behandlung mit Chemotherapie plus Immuncheckpointblockade geben. Ein Cut-off für TPS oder CPS ist bei CUP nicht bestimmt. In der 2nd- oder further-line Therapie ist individuell die Option einer Immuncheckpointblockade bei PDL1-Expression zu prüfen.
Therapie
bei MSI-h oder MMR-Defekt Therapie mit Pembrolizumab oder Atezolizumab
bei hoher Tumormutationslast (TMB-high, ≥10 Mutationen/Megabase): PD1/PDL1-Checkpointinhibitor +/- CTLA4-Inhibitor (off-label)
bei immunogener Tumorbiologie mit PDL1-Expression: PD1/PDL1-Checkpointinhibitor in der 2. Therapielinie erwägen (off-label).
5.1.3.1.2Therapierelevante genetische Alterationen
Aktuell der wohl spannendste Ansatz in der Behandlung ist die molekular begründete Therapie aufgrund genetischer Alterationen sogenannter „druggable targets“ an den Tumorzellen (siehe Onkopedia Leitlinie Präzisionsonkologie). Dabei werden – optimalerweise mittels NGS (next generation sequencing – molekulare Profile der Tumorzellen erstellt mit dem Ziel, dafür passende zielgerichtete Substanzen (Tyrosinkinaseinhibitoren und monoklonale Antikörper) zu identifizieren. Die Interpretation der oft komplexen Befunde erfolgt in einem Molekularen Tumorboard (MTB). Auf Basis der Empfehlung des MTB muss in Deutschland in der Regel ein Kostenübernahmeantrag für die vorgeschlagene Behandlung gestellt werden, der wiederum häufig vom Medizinischen Dienst bewilligt wird.
In der CUPISCO-Studie [21] wiesen gut ein Viertel aller Pat. therapierelevante genetische Alterationen auf. Ein Fünftel zeigte einen immunogenen Tumor. Bei den übrigen führte eine zielgerichtete Therapie mit TKI oder monoklonalen Antikörpern sowohl zu einer Verlängerung des PFS gegenüber Chemotherapie auf 8,1 gegenüber 4,7 Monaten als auch zu einer 2-Jahres-PFS von 20% gegenüber 10%. Besonders günstig war der Effekt bei Alterationen von BRAF V600 Mutationen und FGFR2-Fusionen. Für einen statistischen Vergleich dieser Kollektive war die Studie nicht gepowert.
Insgesamt finden sich bei CUP genetische Alterationen in über 85% der Fälle, für aktuell zugelassene Substanzen angehbare Veränderungen bei ca. 25-35% [21, 62, 63]. Häufig sind aktuell bereits adressierbare Alterationen bei PIK3CA, FGFR2, ERBB2, IDH und BRAF (5-10%), seltener sind Alterationen bei EGFR, MET, KRAS p.G12C, ROS1, NTRK und ALK.
Aufgrund des statistisch signifikanten Vorteils in der mit weitem Abstand größten und am besten selektionierten prospektiv randomisierten Studie, die bei CUP jemals durchgeführt wurde, sind sowohl eine molekulare Charakterisierung (NGS-Panel-Test oder WES – whole exome sequencing) als auch eine zielgerichtete Therapie bei Nachweis einer angehbaren genetischen Alteration zu fordern [21, 89].
Therapie
analog bekanntem Primärtumor mit entsprechender Treibermutation.
5.1.3.1.3Tumorbiologie ohne Nachweis der Immunogenität und ohne Nachweis therapierelevanter Genetischer Alterationen
Finden sich keine Ansätze für eine TKI-Therapie oder eine Immuncheckpointblockade, ist eine empirische Chemotherapie indiziert.
Bei der Auswahl der Chemotherapie, z.B. Kombinationstherapie oder Monotherapie, ist eine Orientierung an Alter, Komorbidität, LDH, funktionellem Status und Therapiewunsch, ggf. nach einem geriatrischen Assessment, sinnvoll.
Erstlinientherapie
Der sogenannte Standard besteht in einer platinbasierten Kombinationstherapie (‚platinum doublet‘). Ein randomisierter Vergleich zu einem Best Supportive Care Konzept wurde allerdings in klinischen Studien nie untersucht. Das Hinzufügen von einem EGFR-Antikörper oder einem Histondeacetylaseinhibitor zur Chemotherapie ohne biologischen Marker als Auswahlkriterium hat keinen Vorteil gezeigt [64, 65].
Die CUPISCO-Studie zeigt bei diesem Kollektiv eine moderate, aber statistisch signifikante Verlängerung des Überlebens durch die Ergänzung einer Immuncheckpointblockade mit Atezolizumab zu einer platinbasierten Kombinationstherapie [21]; für diese ist in Deutschland allerdings eine Kostenübernahmeerklärung der Krankenkasse ratsam.
Als empirische durch aktuelle Studien belegte Chemotherapieoptionen stehen zur Verfügung:
Cisplatin – Gemcitabin (‚Französisches Regime‘) (cave Toxizität) [68]
Eine Auswahl der Therapie am wahrscheinlichsten Primärtumor ist verlockend, aber definitionsgemäß bei CUP schwierig. Molekulargenetische Verfahren, die sich am Methylierungsmuster, der Mikro-RNA oder dem Genexpressionsmuster orientieren, postulieren durchweg Ergebnisse von etwa 85% Accuracy. Die Ausrichtung der Therapie an den Ergebnissen durch genetisches Profiling wurde in drei Studien prospektiv randomisiert untersucht. Zwei davon verwendeten einen 92-Gen-Test (CancerType ID), beide zeigten ebenso wie eine Metaanalyse von 2020 keinen Vorteil für eine ‚personalisierte‘, am mutmaßlichen Primärtumor orientierte Therapie gegenüber empirischer Chemotherapie [18, 71, 72]. In einer aktuellen chinesischen single-center Untersuchung ergab die Orientierung am möglichen Primarius, ermittelt durch ein 90-Gen-Panel, ein deutlich besseres Ergebnis als die empirische Chemotherapie mit einer HR von 0,68. Häufigster vermuteter Primarius waren in diesem Kollektiv Magen-Ösophagus (15%), Lunge (13%), Ovar (12%), Zervix (12%) und Mamma (10%). Da diese Studie aber neben dem Konzept der Primariusprädiktion im experimentellen Arm auch zielgerichtete Therapieoptionen anbot, bleibt offen, ob der gezeigte Vorteil tatsächlich auf das am mutmaßlichen Primärtumor orientierte Therapiekonzept zurückzuführen ist oder nicht.
Die Frage des praktischen Nutzens solcher Tests ist letztlich nicht entschieden.
In vielen Fällen wird in der Praxis eine Behandlung analog dem aufgrund der verfügbaren Informationen vom Behandler vermuteten Primärtumor durchgeführt. Dieses Vorgehen ist nicht evidenzbasiert. Es kann in Einzelfällen sinnvoll sein, kann aber auch die Chancen auf einen Therapieerfolg mindern. Immer wieder wird bei dieser Verfahrensweise nicht der therapieempfindlichste, sondern der vermeintlich wahrscheinlichste Primarius behandelt. So ist z.B. die vermeintlich breit wirksame Kombination Capecitabin-Oxaliplatin bei CUP in der Erstlinie auch bei Vorliegen von Kriterien für einen GI-Primärtumor nicht effektiv, wenn die Gruppe der kolontypischen CUP sauber ausgegrenzt wurde. Das PFS lag bei nur 2,5 Monaten, das OS bei nur 7,5 Monaten in einer gut dokumentierten prospektiven Untersuchung mit einem Anteil von 39% Lebermetastasen als „Presenting Site“ [75].
Details zu den Regimen finden sich im Anhang Therapieprotokolle.
Zweitlinientherapie
Es gibt keine überzeugenden Studien für die Zweitlinientherapie. Die wenigen vorliegenden Untersuchungen geben Auskunft über kleine Zahlen selektierter Pat.. Bei Nachweis einer Treibermutation sollte der zugehörige TKI spätestens in der Zweitlinie gegeben werden. Bei hoher Tumormutationslast (TMB-high) oder Mikrosatelliteninstabilität / Mismatch-Repair-Defizit ist eine Immuncheckpointblockade geboten [61], wenn nicht bereits in der ersten Linie gegeben. In anderen Fällen kann bei Pat. in gutem AZ ein alternatives Chemotherapieregime aus den Optionen für die Erstlinienbehandlung sinnvoll sein. In der zweiten Linie ist zudem immer eine empirische Therapie anhand der Arbeitsdiagnose zu überlegen.
Bei Pat. mit auf die Erstlinienchemotherapie primär progredienter Erkrankung sind die Aussichten mit einer Zweitlinienchemotherapie leider begrenzt, so dass hier die Indikation sorgfältig abgewogen und mit dem Pat. besprochen werden sollte. In der CUPISCO-Studie war das Outcome von Pat., die in der Erstlinie auf eine Platin-Doublet-Chemotherapie progredient waren, bei Behandlung in der Zweitlinie mit einem PFS von nur 2 Monaten und einem Gesamtüberleben von 6 Monaten äußerst ungünstig; trotz regelhafter Verwendung einer Immuncheckpointblockade z.T. kombiniert mit Chemotherapie [79].
5.1.3.2Chemo-/Strahlentherapie bei Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma) – SqCUP
Die Histologie erlaubt bei Plattenepithelkarzinomen keinen sicheren Rückschluss auf den Sitz des Primärtumors. HPV-Nachweis in den Metastasen ist bei primär gynäkologischen Malignomen und Analkarzinomen ebenso wie bei Kopf-Hals-Tumoren häufig. Bei zervikalen Lymphknotenmetastasen ist bei HPV-Nachweis ein Primärtumor im Oropharynx hochwahrscheinlich. In zahlreichen Studien zum CUP-Syndrom werden Plattenepithelkarzinome wie Adeno- und undifferenzierte Karzinome behandelt, obwohl eine Aussage über den Erfolg dieser Therapie bei plattenepithelialer Histologie aufgrund deren Seltenheit nicht möglich ist.
Therapie
Kombinierte Radiochemotherapie, z.B. Cisplatin/Fluoropyrimidin oder Carboplatin AUC=2 / Paclitaxel 50mg/m2 wöchentlich, bei PDL1-Expression ggfs. plus Immuncheckpointblockade
in der Zweitlinientherapie ist ein Immuncheckpointinhibitor sinnvoll (wenn nicht schon in der Erstlinie gegeben), insbesondere bei Hinweis auf eine immunogene Tumorbiologie
Die Gabe eines EGFR-Antikörpers ist im Einzelfall zu diskutieren
Zur Therapiestruktur vgl. Abbildung 10.
5.2[Kapitel nicht relevant]
5.3Besondere Situationen
5.3.1Skelettmetastasierung
Therapie
Konsequente analgetische Therapie, bei Bedarf analgetische Radiatio
Konsequente Bisphosphonat- bzw. Denusomab-Therapie
Eine besondere Situation liegt vor bei Wirbelsäulenmetastasen mit Rückenmarkkompression: onkologischer Notfall! Die Prognose ist ungünstig, insbesondere bei gleichzeitigem Nachweis viszeraler Metastasen und wenn der Pat. nicht mehr gehen kann. Eine umgehende Operation oder Radiatio kann ein Transversalsyndrom häufig verhindern [73].
6[Kapitel nicht relevant]
7Verlaufskontrolle und Nachsorge
7.1[Kapitel nicht relevant]
7.2Nachsorge
Evidenzbasierte Richtlinien für das CUP-Syndrom liegen nicht vor. Aufgrund der Vielgestaltigkeit des Krankheitsbildes sind detaillierte Empfehlungsgrade nicht sinnvoll. Grundsätzlich gilt:
Bei kurativer Therapieintention: strukturierte Nachsorge
Bei palliativer Therapieintention: symptomorientierte Nachsorge
8[Kapitel nicht relevant]
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10Aktive Studien
Im deutschsprachigen Raum derzeit keine.
11Medikamentöse Therapie - Protokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14[Kapitel nicht relevant]
15Links
17Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten
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Quellenangabe:
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