Beta Thalassämie
Erstellung der Leitlinie
0Änderungen gegenüber Vorversion
Inhaltlich relevante Änderungen gegenüber der Vorversion
Bei der Überarbeitung der Leitlinie wurden folgende wesentliche Änderungen im Vergleich zur Vorversion vorgenommen:
Ergänzung zur Gen-editierenden Therapie mit Exagamglogen Autotemcel (Exa-cel) als funktionell kurativer Therapie
Entsprechende Erweiterung und Überarbeitung des Kapitels zu Gentherapeutischen Verfahren (Kapitel 6.1.2)
Grundlegende Aktualisierung und Überarbeitung des Kapitels zur Allogenen Stammzelltransplantation (Kapitel 6.1.3)
Ergänzung zur symptomatischen Therapie mit Luspatercept für Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie (NTDT) (Kapitel 6.1.4)
Überarbeitung und Erweiterung des Kapitels zur Betreuung von Patientinnen mit Thalassaemia major und intermedia in der Schwangerschaft (Kapitel 8)
Zudem wurden an verschiedenen Stellen Verweise auf die neuen Inhalte eingefügt. Ergänzt wurden Hinweise auf neue Daten zu bekannten Empfehlungen, wie z.B. zur Bedeutung eines ausreichenden Basis-Hämoglobingehaltes bei regelmäßig transfundierten Patienten mit Thalassaemia major (Kapitel 6.2.1). Einzelne Abbildungen wurden zur besseren Verständlichkeit überarbeitet.
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1Zusammenfassung
Thalassämien gehören zu den Hämoglobinopathien. Sie beruhen auf einer Störung der Bildung des normalen Hämoglobins aufgrund einer reduzierten oder fehlenden Globinkettensynthese. Thema dieser Leitlinie sind die β-Thalassämien.
Für die praktische Medizin erfolgt nach wie vor die Klassifizierung in die drei Grundtypen β-Thalassaemia minor (Trägerstatus), β-Thalassaemia intermedia (schwere Thalassämie ohne obligate Transfusionsnotwendigkeit) und β-Thalassaemia major (schwere Thalassämie mit regelmäßiger Transfusionsnotwendigkeit). Da einige Patientinnen und Patienten (Pat.) mit einer Thalassaemia intermedia im Laufe ihres Lebens aus verschiedenen Gründen doch eine regelmäßige Transfusionstherapie unterschiedlichen Ausmaßes erhalten, wird in der aktuellen Literatur häufig zwischen Transfusions-abhängiger (transfusion-dependent thalassemia = TDT) und Nicht-Transfusions-abhängiger Thalassämie (non-transfusion-dependent thalassemia = NTDT) unterschieden. TDT umfasst dabei sowohl die Thalassaemia major als auch die schwere Thalassaemia intermedia (mit Transfusionstherapie).
Die Thalassaemia minor erfordert in der Regel keine Intervention. Bei der Thalassaemia intermedia sind regelmäßige und sorgfältige klinische Kontrollen erforderlich, um ggf. frühzeitig die Notwendigkeit einer Therapie analog zu der der Thalassaemia major erkennen zu können. Außerdem wird auch bei Thalassaemia intermedia im Verlauf häufig eine Chelattherapie zur Behandlung der resorptiv bedingten sekundären Eisenüberladung erforderlich. Die konservative Therapie der Thalassaemia major beinhaltet die regelmäßige Transfusionstherapie zur Aufrechthaltung eines Basis-Hämoglobingehaltes von 9,5-10 g/dl sowie nach spätestens 10-15 Transfusionen eine regelmäßige Chelattherapie. Der einzige, derzeit verfügbare „echt“ kurative Therapieansatz ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation. Neben der seit vielen Jahren etablierten allogenen Stammzelltransplantation ist seit 2024 eine Gen-editierende, formal Krankheits-modulierende Therapie verfügbar, die zu einem transfusions- und symptomfreien Leben der Pat. führen soll und patienten-eigene, autologe Stammzellen verwendet. Außerdem ist inzwischen sowohl für die Thalassaemia major als auch für die Thalassaemia intermedia das Medikament Luspatercept zugelassen, das zu einer Steigerung der Effektivität der Erythropoese durch Blockade von Liganden der TGF-β-Familie führt und bei transfusionsabhängigen Pat. zu einer möglichst weitgehenden Reduktion der Transfusionslast, bei nicht-transfusionsabhängigen Pat. zu einer Erhöhung der Hämoglobingehalts mit nachfolgender Reduktion von Symptomen und Komplikationen führen soll.
2Grundlagen
Thalassämien gehören zu den Hämoglobinopathien. Sie sind eine klinisch und pathophysiologisch heterogene Gruppe meist autosomal rezessiv vererbter Erkrankungen, bei denen die Produktion des normalen Hämoglobins aufgrund einer reduzierten oder fehlenden Globinkettensynthese gestört ist. Je nach den involvierten Globingenen werden die Erkrankungen als α-oder β- Thalassämien bezeichnet. In Deutschland und Mitteleuropa sind vor allem die β-Thalassämien von Bedeutung und klinischer Relevanz, sie sind Thema dieser Leitlinie.
2.1Epidemiologie
Die β-Thalassämien gehören weltweit zu den häufigsten monogenetischen hereditären Erkrankungen. Zu den Ländern mit einer hohen Prävalenz der β-Thalassämien gehören die Mittelmeerländer (v.a. Italien, Griechenland, Türkei, Albanien), die Staaten des Nahen und Mittleren Ostens (z. B. Syrien, Iran, Irak, Afghanistan), des indischen Subkontinents, Südostasiens und Afrikas [1, 2]. Dort liegt die Prävalenz von Anlageträgern zwischen 5 und 30%, mit regionalen Schwankungen auch innerhalb der jeweiligen Staaten. In Mitteleuropa ist die Zahl von Pat. und Anlageträgern in den letzten Jahrzehnten durch Migration erheblich gestiegen. Das zeigt u.a. eine große retrospektive Analyse von Labordaten des Ulmer Hämoglobin-Labors, nach denen bereits 2010 mehr als 400.000 Träger einer Hämoglobinopathie in Deutschland lebten [3]. In der deutschstämmigen Bevölkerung sind Thalassämie-Syndrome sehr selten, die Prävalenz der heterozygoten β−Thalassämie beträgt schätzungsweise 0,01% [4].
2.2Ätiologie und Pathogenese
2.2.1Homozygote und gemischt-heterozygote Beta-Thalassämie
Ursächlich liegen den β-Thalassämien Veränderungen im β-Globingen (HBB) auf Chromosom 11 zugrunde [1]. Die Mehrzahl der bislang mehr als 260 unterschiedlichen genetischen Varianten einer β-Thalassämie werden durch Punktmutationen hervorgerufen, Deletionen sind seltene Ausnahmen. Die Genexpression kann auf allen Ebenen vom Gen zur β-Kette gestört sein. Man unterscheidet [2, 5]:
β++-Thalassämiemutationen (Restaktivität des HBB-Gens von ca. ≥10%),
β+-Thalassämiemutationen (Restaktivität des HBB-Gens ca. <10%, bei den häufigen β+-Mutationen <5%)
β0-Thalassämiemutationen (HBB-Gen ist inaktiviert).
Der Mangel an β-Globinketten führt zur Hämoglobinbildungsstörung mit hypochromer Anämie, vor allem aber zu einem α-Globinketten-Überschuss, der eine hochgradig ineffektive Erythropoese und geringgradige Hämolyse verursacht.
Bei Homozygotie oder bei compound-Heterozygotie (Vorliegen von unterschiedlich mutierten Allelen des gleichen Gens) variiert der klinische Phänotyp in Abhängigkeit von der HBB-Restaktivität. Die Symptomatik kann durch weitere Einflussfaktoren modifiziert werden, von denen die Präsenz einer zusätzlichen α-Thalassämie oder eine hereditäre HbF-Persistenz (HPFH) die größte Bedeutung haben. In sehr seltenen Fällen kann auch eine heterozygote β-Thalassämie zu einer schweren Verlaufsform führen, u.a. bei Ko-Vererbung einer Triplikation oder Quadruplikation von α-Globingenen.
In der wissenschaftlichen Geschichte der Thalassämien haben sich unterschiedliche Klassifikationen entwickelt. Für die praktische Medizin wird nach wie vor die klinisch orientierte Klassifizierung in die nachfolgenden drei Grundtypen bevorzugt [2, 5, 6]:
β-Thalassaemia minor (Trägerstatus)
β-Thalassaemia intermedia (schwere Thalassämie ohne obligate Transfusionsnotwendigkeit)
β-Thalassaemia major (schwere Thalassämie mit regelmäßiger Transfusionsnotwendigkeit)
Da einige Pat. mit einer Thalassaemia intermedia im Laufe ihres Lebens aus verschiedenen Gründen (s.u.) doch eine regelmäßige Transfusionstherapie unterschiedlichen Ausmaßes erhalten, wird in der aktuellen Literatur häufig zwischen Transfusions-abhängiger (transfusion-dependent thalassemia = TDT) und Nicht-Transfusions-abhängiger Thalassämie (non-transfusion-dependent thalassemia = NTDT) unterschieden [1, 7]. TDT umfasst dabei sowohl die Thalassaemia major als auch die schwere Thalassaemia intermedia (mit Transfusionstherapie) (Abbildung 1).
autosomal dominante β-Thal.; heterozygote β-Thal. plus zusätzliche α-Gene (z.B. triple-α = αα/ ααα)
2.2.2Beta-anomale Hämoglobinvarianten mit der phänotypischen Expression einer Beta-Thalassämie
Zu dieser Gruppe gehören Hämoglobinvarianten, die entweder durch eine verminderte Produktion oder eine erhöhte Instabilität phänotypisch das Krankheitsbild einer β-Thalassämie verursachen.
Der wichtigste Vertreter dieser Gruppe sind die HbE-Hämoglobinopathien [8]. Hauptverbreitungsgebiete dieser weltweit häufigsten genetischen Ursache einer Thalassämie sind die Länder in Südostasien. Charakteristisches Merkmal ist die quantitativ reduzierte Hämoglobinproduktion und die Instabilität des HbE, so dass unter dem Einfluss oxidativer Substanzen Hämolysen ausgelöst werden können. Die HbE-Heterozygotie entspricht klinisch der β-Thalassaemia minor. Auch bei der HbE-Homozygotie (= HbE-Krankheit) besteht eine nur gering bis mäßig ausgeprägte Anämie mit Mikrozytose, Hypochromie und vielen Targetzellen, zusätzlich das Risiko hämolytischer Krisen. Die in Asien häufige Kombination von HbE mit β-Thalassämien führt vor allem in Abhängigkeit von der β-thalassämischen Mutation zu einer Thalassaemia intermedia oder major.
Ein anderes Beispiel für Hämoglobinvarianten mit der phänotypischen Expression einer β-Thalassämie sind die Hb Lepore-Varianten, bei denen anstelle der β-Ketten eine δβ-Globinkette oder seltener eine βδ-Kette (= Hb Anti-Lepore) entsteht. Die phänotypischen Erscheinungsbilder entsprechen bei Heterozygotie der β-Thalassaemia minor, bei Homozygotie der β-Thalassaemia major [9].
3Genetische Beratung und Primäre Prävention
Eine sorgfältige humangenetische Beratung der Betroffenen und der Familie muss sichergestellt werden. Eine Pränataldiagnostik durch eine DNA-Analyse von Chorionzottengewebe oder kultivierten Amnionzellen als Voraussetzung für eine auf diese Information gestützte Beratung von Schwangeren ist möglich. In der Beratungssituation muss berücksichtigt werden, dass es bei den β-Thalassämien keine eindeutige Beziehung zwischen Genotyp und Phänotyp gibt [6].
4Klinisches Bild
4.1Beta-Thalassaemia minor
Träger einer β-Thalassaemia minor sind meistens klinisch unauffällig oder gering symptomatisch. In der einzigen dazu vorliegenden systematischen Studie, die in Sri Lanka durchgeführt wurde, wiesen bis zu 20 Prozent der Betroffenen Symptome vergleichbar denen bei milder Eisenmangelanämie auf [10]. Ein gleichzeitig bestehender Eisenmangel kann zu einer ausgeprägten Anämie führen. Eine solche Situation sieht man nicht selten bei Kindern und häufig bei schwangeren Frauen.
4.2Beta-Thalassaemia intermedia
Thalassaemia intermedia ist die klinische Diagnose für eine meist homozygote oder compound-heterozygote Thalassämie, bei der primär keine für die Thalassaemia major typische chronische Transfusionsbedürftigkeit besteht. Das klinische Spektrum ist sehr breit [1, 11]. Milde betroffene Pat. sind asymptomatisch bis ins Erwachsenenalter, haben nur eine mäßige Anämie, in der Regel mit Hämoglobinwerten zwischen 8-10 g/dl. Schwerer betroffene Pat. fallen im Allgemeinen im Alter von 2 bis 6 Jahren auf. Wachstum und Entwicklung verlaufen bis dahin meist regulär. Dabei wird in der Regel ein Hämoglobinwert von 7-8 g/dl aufrechterhalten. Bei diesen Pat. treten dennoch bereits im Kindesalter klinische Veränderungen infolge der stark gesteigerten, jedoch ineffektiven Erythropoese oder Symptome einer Anämie auf (Tabelle 1). Pat. mit milderem Phänotyp werden häufig erst im Erwachsenenalter symptomatisch. Es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen dem Steady-state- Hämoglobingehalt und dem Morbiditätsrisiko bei Pat. mit Thalassaemia intermedia [12].
Die besondere Herausforderung bei der Betreuung der Betroffenen liegt darin, rechtzeitig die Notwendigkeit des Beginns einer regelmäßigen Transfusionstherapie analog zur Thalassaemia major zu erkennen (Tabelle 1) [2, 6, 11].
Eine Splenektomie kann bei Thalassaemia intermedia vorübergehend das Problem der Anämie lösen, nicht aber die durch die ineffektive Erythropoese bedingten Veränderungen, mit zusätzlichem Risiko für Postsplenektomie-Komplikationen [13].
Bei der Indikationsstellung zur Transfusionstherapie ist die klinische Situation und nicht der gemessene Hämoglobinwert entscheidend. Dabei ist je nach klinischer Indikation der Beginn einer lebenslangen Dauertransfusionstherapie, in Einzelfällen auch eine phasenweise regelmäßige Transfusion, kombiniert mit einer Chelattherapie zu erwägen [6, 11]. Auch Pat. ohne Transfusionstherapie entwickeln aufgrund der gesteigerten intestinalen Eisenresorption im Krankheitsverlauf eine zumindest intermittierend therapiepflichtige sekundäre Hämochromatose.
Ein neuere Behandlungsoption beinhaltet die Therapie mit dem 2023 in Europa für erwachsene Pat. zugelassenen TGF β-Rezeptor-Liganden-Blocker Luspatercept (siehe Kapitel 6.1.4.). Ziel der Therapie ist eine Steigerung der Effektivität der Erythropoese mit Anstieg des Hämoglobingehaltes ohne zusätzliche Knochenmarkraum-Erweiterung und extramedulläre Hämatopoese. Die Ergebnisse der randomisierten, doppelbilden Phase 3-Studie (BEYOND) ergaben einen Anstieg des Hämoglobingehaltes von > 1,0 g/dl bei 77% der Pat. Dabei erreichte etwa die Hälfte der Pat. einen Anstieg von ≥ 1,5 g/dl [14].
Mit Luspatercept ist erstmalig ein für die nicht-transfusionsabhängige β-Thalassämie zugelassenes Medikament verfügbar, mit dem unabhängig von einer Transfusionstherapie eine Behandlung der Anämie, vor allem aber auch eine Prävention späterer typischer Komplikationen der Thalassaemia intermedia möglich scheint. Retrospektive Analysen bei unbehandelten Pat. mit Thalassaemia intermedia haben gezeigt, dass mit jedem Hb-Anstieg um 1g/dl das Risiko für die Zahl von Komplikationen linear fällt und dass Pat. mit einem Hämoglobingehalt >10g/dl ein deutlich geringeres Langzeitmorbiditätsrisiko tragen [12]. Inwiefern dieser Effekt durch die Therapie mit Luspatercept reproduzierbar ist, müssen Langzeit-Untersuchungen zeigen.
4.3Beta-Thalassaemia major
4.3.1Grunderkrankung
Die Thalassaemia major ist eine schwere Erkrankung. Sie führt im Verlauf des ersten Lebensjahres zu den klinischen Symptomen Blässe, Ikterus, Gedeihstörung und Hepatosplenomegalie [1, 2]. Bei unzureichender Therapie kommt es zu häufigen Infektionen, Wachstumsretardierung und Knochendeformierungen, die u.a. zu einer charakteristischen sog. Facies thalassaemica führen (Tabelle 2). Unter den hämatologischen Symptomen dominiert die sehr schwere hypochrome und mikrozytäre Anämie aufgrund einer hochgradig ineffektiven Erythropoese und geringgradiger Hämolyse (Abbildung 1). Die Pat. sind lebenslang transfusionsbedürftig. Die regelmäßige Transfusionstherapie erlaubt eine altersentsprechende körperliche und kognitive Entwicklung, führt aber aufgrund der parenteralen Eisenzufuhr zu einer ausgeprägten Eisenüberladung (sekundäre Hämochromatose), zu der in Abhängigkeit von der Effizienz der Transfusionstherapie zusätzlich die wegen der gesteigerten, ineffektiven Eigenerythropoese erhöhte intestinale Eisenresorption beiträgt (Tabelle 2).
4.3.2Folgeerkrankungen
4.3.2.1Kardiopulmonale Erkrankungen
Die Hämochromatose-bedingte Kardiomyopathie, häufig beginnend mit diastolischen Funktionsstörungen, ist mit ihren Komplikationen wie Links- und Rechtsherzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Perikarditis die Haupttodesursache älterer Thalassämie-Pat.[15, 16]. Bei Pat. mit Thalassaemia intermedia besteht zudem aufgrund der chronischen Hämolyse sowie der prothrombogen veränderten Erythrozytenmembran ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer pulmonal-arteriellen Hypertension, welches durch eine Splenektomie weiter erhöht wird [17]. Die Überwachung der kardialen Funktion und der kardialen Eisenbeladung ist Teil der regelmäßigen Kontrolluntersuchungen bei Pat. mit sekundärer Hämochromatose, siehe Kapitel 7.2 [18].
4.3.2.2Endokrinopathien
Endokrine Organe, darunter insbesondere die Hypophyse, sind hinsichtlich einer Schädigung durch Eisenüberladung besonders empfindlich. Bis zu zwei Drittel der Pat. sind von einem Hypogonadismus mit Pubertas tarda, sekundärer Amenorrhoe und Infertilität betroffen. Ein Diabetes mellitus infolge Insulinresistenz und β-Zell-Schädigung am Pankreas entwickelt sich bei bis zu 15 % der Pat. [15, 16]. Die Vermeidung von endokrinen Störungen durch effiziente Chelattherapie ist von essentieller Bedeutung für die Lebensqualität von Pat. mit Thalassaemia major und intermedia.
Zu anderen endokrinen Funktionsstörungen siehe Tabelle 1.
Die Diagnostik hinsichtlich sekundärer Endokrinopathien ist Bestandteil der regelmäßigen Kontrolluntersuchungen, siehe Tabelle 4 [18].
4.3.2.3Knochenerkrankung (Osteopenie-Osteoporose-Syndrom)
Knochenerkrankungen gehören zu den häufigsten Komplikationen bei Pat. mit transfusionspflichtiger β-Thalassämie [11, 19]. Die Osteoporose tritt bei mehr als der Hälfte der Pat. im Laufe ihres Lebens auf, beginnend ab dem 3. Lebensjahrzehnt. Die Ursachen sind multifaktoriell. Neben der direkten Auswirkung der Knochenmarksexpansion auf die Kompakta bei unzureichender Transfusionstherapie spielen potentiell vor allem die reduzierte Produktion von Sexualhormonen bei Hypogonadismus, Vitamin D- und Vitamin C-Mangel und ein Hypoparathyreoidismus eine wichtige Rolle. Auch eine inadäquate Chelattherapie oder eine frühe und sehr intensive Chelattherapie vor allem mit Deferoxamin erhöhen das Osteoporose-Risiko.
4.3.2.4Thrombosen / Embolien
Thrombembolische Komplikationen tragen bei erwachsenen Pat. mit Thalassaemia major, vor allem aber bei Pat. mit Thalassaemia intermedia in bedeutendem Maße zur Morbidität bei. Die Rate thrombembolischer Komplikationen liegt bei Thalassaemia intermedia etwa 4-mal höher als bei Thalassaemia major (4% vs. 0.9%) [20]. Risikofaktoren sind ein niedriger Hämoglobingehalt (Hb <9 g/dl), konstant vorhandene Ferritin-Werte >1000 µg/l, eine frühere Splenektomie und ein Alter >20 Jahre.
Von klinischer Relevanz sind Berichte über klinisch oligo- oder asymptomatische cerebrale Insulte bei erwachsenen Pat., wiederum insbesondere bei Thalassaemia intermedia [21].
4.3.2.5Infektionen
Vor allem Pat., die in den 1980-er und zu Beginn der 1990-er Jahre transfundiert wurden, haben ein erhöhtes Risiko für Hepatitis B-, Hepatitis C- und HI-Virus-Infektionen. Neben den unmittelbaren klinischen Problemen besteht bei Hepatitis C-Virus-Infektion in Kombination mit einer Lebereisenüberladung ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose sowie eines hepatozellulären Karzinoms [22]. Die gezielte virologische Labordiagnostik ist Bestandteil der regelmäßigen Verlaufskontrollen auch bei asymptomatischen Pat.
Unter Chelattherapie besteht ein erhöhtes Risiko für bedrohliche Infektionen mit Yersinia enterocolitica und pseudotuberculosis. Bei Fieber, vor allem in Kombination mit Bauchschmerzen oder Enteritis, muss die Chelattherapie daher unterbrochen werden.
4.3.2.6Splenomegalie/Hypersplenismus
Die meisten Pat. mit Thalassaemia intermedia oder major entwickeln im Krankheitsverlauf eine Splenomegalie. Diese kann bei Thalassaemia major zu einem zunehmenden Transfusionsbedarf führen. Bei ausgeprägter Splenomegalie ist die Entwicklung eines Hypersplenismus möglich. Zudem können durch die große Milz lokale und abdominelle Symptome unterschiedlichen Ausmaßes entstehen.
Eine Splenektomie kann bei Pat. mit Thalassaemia intermedia vorübergehend das Problem der Anämie lösen, nicht aber das der durch die ineffektive Erythropoese bedingten Veränderungen, mit zusätzlichem Risiko für Postsplenektomie-Komplikationen [13]. Daher ist die Indikation zurückhaltend zu stellen. Sie muss Fällen mit ausgeprägtem Hypersplenismus oder schwerer Lokalsymptomatik vorbehalten bleiben.
4.3.2.7Extramedulläre Hämatopoese
Extramedulläre Hämatopoese-Herde werden bei bis zu über 20 % der Pat. mit Thalassemia intermedia, in geringerem Ausmaß auch bei Thalassaemia major – vor allem bei insuffizienter Dauertransfusionstherapie – beobachtet [11]. Die charakteristische Lokalisation extramedullärer Blutbildungsherde außerhalb von Leber und Milz ist paraspinal. Eine kritische Komplikation ist die Myelonkompression mit akut auftretender neurologischer Symptomatik.
4.3.2.8Cholezystolithiasis
Die Cholelithiasis ist eine Folge der chronischen Hämolyse. Sie tritt sowohl bei Thalassaemia major als auch bei Thalassaemia intermedia auf.
5Diagnose
Die Diagnostik geht von der klinischen Symptomatik und vom automatischen Blutbild aus.
Beispiele der mikroskopischen Diagnostik finden Sie unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/.
5.1Initiale Labordiagnostik
Die Diagnostik umfasst obligat die hämatologischen Basisparameter sowie eine Hämoglobin-Analyse (Elektrophorese, HPLC), ergänzt durch eine Untersuchung des Eisenstatus (Ferritin, Transferrinsättigung). Gesichert wird die Diagnose durch die charakteristische thalassämische Erythrozytenmorphologie und den stark erhöhten HbF-Anteil in der Hämoglobinanalyse [6]. Zum Nachweis der Thalassämie-Mutation folgt eine DNA-Analyse. Bei den ebenfalls zur Thalassaemia major oder intermedia führenden Kombinationsformen (Compound-Heterozygotie) mit HbE (= HbE-β-Thalassämie) oder Hb Lepore (= Hb Lepore-β-Thalassämie) sowie bei Homozygotie für Hb Lepore erfolgt die diagnostische Spezifizierung durch den Nachweis der anomalen Hb-Komponente innerhalb der entsprechenden Zusammensetzung des Blutfarbstoffes [6]. Die Befunde der konventionellen Hämoglobinanalyse werden auch dabei durch DNA-Analysen ergänzt.
Molekulargenetische Untersuchungen werden bei folgenden Indikationen veranlasst:
Diagnostik der sogenannten “stummen“ β-Thalassaemia minor (siehe Kapitel 5.2.)
Abschätzung des Schweregrades bei der Thalassaemia major (β+ vs. βo)
Abklärung einer Thalassaemia intermedia
Pränataldiagnostik und genetische Beratung
Bezüglich der charakteristischen Parameter des Blutbildes und der Hb-Analyse bei den einzelnen β-Thalassämie Formen siehe Abbildung 1.
5.2Differenzialdiagnose
Die klassische β-Thalassaemia minor kann erst dem Alter von 3 bis 6 Lebensmonaten anhand des erhöhten HbA2-Wertes mittels einer Hämoglobinanalyse erkannt werden. Die Differentialdiagnose der Thalassaemia minor umfasst alle Hypochromien bzw. leichten hypochromen Anämien, die einerseits die anderen Thalassämieformen, andererseits aber auch den Eisenmangel und die sideroblastischen Anämien beinhalten.
Andere heterozygote Thalassämieformen werden abgegrenzt mit Hilfe der DNA- und Hämoglobin-Analyse (HbA2- und HbF-Werte, Hämoglobinmuster) [6]. Für die heterozygoten β-Thalassämien mit normalem HbA2 („stumme“ Varianten) kann die differentialdiagnostische Klärung zur heterozygoten α-Thalassämie über die DNA-Analyse erfolgen. Die Eisenmangelanämie ist charakterisiert durch die klinisch-chemischen Parameter des Eisenmangels und das normale HbA2. Da gelegentlich der HbA2-Wert beim Eisenmangel erniedrigt sein kann, muss bei persistierender Blutbildhypochromie nach Ausgleich des Eisenmangels der HbA2-Wert kontrolliert oder eine DNA-Diagnostik durchgeführt werden. Die sehr seltenen sideroblastischen Anämien werden durch charakteristische Knochenmarkveränderungen von den heterozygoten Thalassämien abgegrenzt.
5.3Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf Beta-Thalassämie
Ein Algorithmus zur Diagnostik ist in Abbildung 2 dargestellt.
2 Blässe, Ikterus, Hepatosplenomegalie, Gedeihstörung
3 breites Symptomspektrum zwischen Thalassaemia intermedia und minor
4 asymptomatisch oder gering symptomatisch, keine Gedeihstörung; Anämie-Symptomatik bei gleichzeitigem Eisenmangel
5 andere hämatologische Erkrankung mit Anämie und Organomegalie;
6 andere hypochrome, mikrozytäre Anämie;
7 weitere Abklärung bei Persistenz von Mikrozytose oder Hypochromie +/- Anämie (siehe auch Onkopedia-Leitlinie Eisenmangel und Eisenmangelanämie)
6Therapie
Die Therapie erfolgt entsprechend der klinischen Klassifikation und der Symptomatik. Ein Algorithmus zur Therapie ist in Abbildung 3 dargestellt.
Träger einer Thalassaemia minor benötigen keine spezifische Therapie. Ein laborchemisch verifizierter, zusätzlicher Eisenmangel wird durch orale Eisensubstitution behandelt. Bei Schwangeren mit einer Thalassaemia minor ist eine sorgfältige Überwachung des fetalen Wachstums sowie der Schwangeren selbst notwendig, um bei stärkerer Anämie, insbesondere, wenn diese trotz ausgeglichener Eisenspeicher vorliegt, ggf. die Notwendigkeit zur Transfusion erkennen zu können.
Pat. mit Thalassaemia major oder intermedia sollten spätestens nach Diagnosestellung zur Beratung und Festlegung des therapeutischen Vorgehens bei in der Betreuung von Pat. mit β-Thalassämie erfahrenen Hämatologen vorgestellt werden.
6.1Kausale Therapie
6.1.1Allogene Stammzelltransplantation
Trotz der Fortschritte im Bereich der konservativen Therapie stellt die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSZT) eines HLA-identischen Geschwisterspenders die Therapie der Wahl bei Transplantations-fähigen Pat. mit β-Thalassaemia major dar [6, 7, 23]. Die Mehrzahl der Pat. wird im Kindesalter transplantiert. Bei erwachsenen Pat. liegen häufig bereits relevante Organschäden vor, so dass die Komplikationsrate einschließlich der Transplantations-assoziierten Mortalität höher liegt. In der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass der Erfolg einer HSZT in dieser Kohorte stark von einer kontinuierlichen und erfolgreichen vorausgehenden Eiseneliminationstherapie abhängt.
In erfahrenen Zentren ist auch die Durchführung einer HSZT von einem HLA-gematchten anderen Familienangehörigen oder einem HLA-gematchten, nicht verwandten Spender eine anerkannte Indikation. Voraussetzung ist eine hochauflösende molekulare Typisierung sowohl für HLA-Klasse-I- als auch für HLA-Klasse-II-Allele. Die damit erreichten Therapie-Ergebnisse näherten sich bezüglich des Gesamt-Überlebens und des Transfusions-freien Überlebens in den letzten Jahren denen der HSZT vom HLA-identischen Geschwisterspender an [6, 24, 25]. Aktuelle Daten des deutschen PRST-Registers zeigen, dass Transplantationen von anderen Spendern als HLA-identischen Geschwistern weiterhin mit einem substanziellen Risiko immunologischer Komplikationen wie der akuten und chronischen Spender-gegen-Empfänger-Erkrankung (GvHD) verbunden sind [26]. Auch die Ergebnisse der Transplantation von HLA-haploidentischen Spendern sind in den letzten Jahren durch Einführung innovativer Konzepte zur Konditionierung sowie der HSZT post-transplant-Gabe von Cyclophosphamid besser geworden [27]. Insgesamt sind die Ergebnisse jedoch sehr heterogen, so dass diese Therapieoption nach wie vor nicht generell zu empfehlen ist und primär in damit erfahrenen Zentren im Rahmen klinischer Studien erfolgen sollte.
Bei der Entscheidung für oder gegen eine HSZT, insbesondere von einem HLA-identischen Nicht-Geschwister-Spender mit den damit verbundenen höheren Risiken immunologischer Komplikationen wie Transplantat-Abstoßung und GvHD, müssen die Entwicklungen im Bereich der medikamentösen Therapie (Eisenelimination) und die damit verbundenen Verbesserungen der Prognose von Pat. mit Thalassaemia major hinsichtlich der Langzeit-Morbidität und –Mortalität berücksichtigt werden. Unabhängig davon stellt die SZT vom nicht-verwandten HLA-identischen Spender, ggf. auch die von einem HLA-haploidentischen Spender für die Behandlung z.B. von Pat. mit Unmöglichkeit einer langfristigen Transfusionstherapie aufgrund schwerer Alloimmunisierung eine wichtige Behandlungsoption dar.
6.1.2Gentherapeutische Verfahren
In den letzten Jahren wurden intensive Anstrengungen unternommen, eine – zumindest im funktionellen Sinne - kurative Behandlung der Thalassaemia major auch durch gentherapeutische Ansätze unter Verwendung autologer hämatopoetischer Stammzellen möglich zu machen [28]. Hintergrund dieser Bemühungen sind neben kritischen Restriktionen der Verfügbarkeit HLA-identischer allogener Spender die allen allogenen Transplantationsverfahren inhärenten, oben genannten Risiken immunologischer Nebenwirkungen.
Bereits in den Jahren 2020/2021 stand kurzfristig eine erste solche Therapiemöglichkeit in Europa zur Verfügung. Es handelte sich um eine additive Gentherapie unter Verwendung eines lentiviralen Vektors (Betibeglogene autotemcel (beti-cel)), der ein an einer Stelle mittels eines Aminosäureaustausches modifiziertes β-Globin-Gen (βA-T87Q) enthält. Diese Therapie war für Jugendliche und erwachsene Pat. mit mindestens einem β+-Allel oder mit HbE/β-Thal, die für eine Stammzelltransplantation geeignet schienen und für die kein HLA-identischer verwandter Stammzell-Spender verfügbar war, zugelassen. Leider führten verschiedene Gründe im weiteren Verlauf dazu, dass die Herstellerfirma im April 2021 ihr Produkt vom Europäischen Markt nahm und dieses aktuell nur noch außerhalb von Europa, u.a. in den USA, verfügbar ist.
Anfang 2024 wurde mit Exagamglogen Autotemcel (Exa-cel) die derzeit einzige in Europa verfügbare Form einer Gentherapie von der EMA zugelassen, bei der es sich eine Gen-editierende, Krankheits-modifizierende Therapie handelt. Diese Therapie zielt darauf ab, bei Patienten mit transfusions-abhängiger β-Thalassämie - unabhängig von dem zugrundeliegenden Genotyp - ein transfusions- und symptomfreies Leben zu erreichen. Die Therapie mit Exa-cel beruht auf der ex vivo nach Stammzellentnahme vorgenommenen, CRISPR/Cas9-basierten Ausschaltung des erythroiden BCL11A-Gen-Enhancers in hämatopoetischen Stammzellen [29]. BCL11A ist der wichtigste Suppressor der Synthese von fetalem Hämoglobin (HbF) in der adulten Erythropoese. Sein Ausschalten führt dazu, dass eine reaktivierte y-Globin-Bildung den alpha-Globinketten-Überschuss als pathogenetischem Treiber der Thalassämie reduziert, so dass funktionelles fetales Hämoglobin gebildet wird, das bei ausreichender Menge den Ausfall der Bildung von adultem Hämoglobin kompensieren kann. Die Zulassung für Pat. mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie ab dem Alter von 12 Jahren, die für eine Stammzelltransplantation geeignet sind und für die kein HLA-identischer verwandter Stammzell-Spender verfügbar ist, basiert auf den Daten der klinischen Phase 3-Studien CLIMB THAL 111 und 131, deren Ergebnisse Anfang Mai 2024 in Printform publiziert und im Dezember 2024 bei der ASH-Jahrestagung aktualisiert wurden [30, 31]. Insgesamt wurde bei 53 von 54 bis zum letztgenannten Zeitpunkt behandelten und auswertbaren Pat. das primäre Ziel einer mindestens 12 Monate dauernden Transfusionsfreiheit, basierend auf einem dauerhaften Hämoglobingehalt von mindestens 9 g/dl, erreicht. Dabei lag der in einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38 Monaten (min. 8, max. 67 Monate) erzielte mittlere Hämoglobingehalt bei 13 g/dl, mit einem HbF-Gehalt von 12 g/dl, wobei mehr als 95% der Erythrozyten HbF exprimierten. Damit einher ging ein Rückgang von Hämolyseparametern sowie von Serum-Ferritin und Lebereisengehalt. Weitere Langzeituntersuchungen zur Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie, insbesondere auch in Bezug auf den langfristigen Eisenstoffwechsel und die Effizienz der Erythropoese werden aktuell durchgeführt. Diese zielen unter anderem darauf ab, zu evaluieren, ob auch langfristig bei keinem Pat. der „abgeschwächte“ Phänotyp einer Thalassaemia intermedia zu beobachten ist.
Für alle bisherigen gentherapeutischen Ansätze ist eine myeloablative Konditionierung des Pat., derzeit Busulfan-basiert, vor Infusion der editierten autologen Stammzellen erforderlich. Diese bringt neben den bekannten Langzeitfolgen einschließlich des Risiskos der Fertilitätseinschränkung auch ein entsprechendes akutes Nebenwirkungsprofil mit sich. In den Studien zu Exa-cel wurden u.a. Zytopenien, Fieber in Neutropenie, Mukositiden sowie des Auftretens einer venoocclusive disease (VOD) der Leber bei einzelnen Pat. (n=7) beobachtet.
Vor diesem Hintergrund ist - insbesondere bezüglich erwachsener Patienten - auf den Passus der Zulassung zu verweisen, der die Eignung der Pat. für eine Stammzelltransplantation voraussetzt. Dies beinhaltet neben der Abwesenheit schwerer Organschäden auch die sorgfältige Kontrolle der Eisenüberladung der Pat. und eine gute Compliance bei der intensiven Vorbereitung.
Die Therapie mit Exa-cel wird an dafür spezifisch qualifizierten Zentren durchgeführt. Die Eignung und Indikationsstellung für diese Therapie erfolgte in Absprache mit betreuenden Ärztinnen und Ärzte und Kliniken mit den ausgewiesenen Therapiezentren.
6.1.3Hydroxycarbamid
Hydroxycarbamid (Hydroxyurea, Hydroxyharnstoff) ist ein oral verabreichbares Zytostatikum, das zusätzlich die Bildung von HbF und die Erhöhung des Anteils primär HbF produzierender Zellen induziert. Es war bislang das einzige Medikament, das bei einem signifikanten Anteil von Pat. mit Thalassaemia intermedia zu einem Anstieg des Hämoglobingehaltes führte [32]. Dabei wurden – verglichen mit dem Einsatz von Hydroxycarbamid zur Zytoreduktion - eher niedrige Dosierungen von 12-15 mg/kg KG/Tag eingesetzt, maximal 20 mg/kg KG/Tag (siehe Therapieprotokolle).
Da randomisierte Studien zu Hydroxycarbamid fehlen und auch keine Zulassung des Medikaments für die Behandlung von Pat. mit Thalassämie vorliegt, muss der Einsatz im Einzelfall sehr sorgfältig abgewogen werden.
Andere Medikamente zur HbF-Induktion, die in kleineren Studien untersucht wurden, stellen derzeit rein experimentelle Therapieansätze dar [33].
6.1.4Luspatercept
Bei Luspatercept handelt es sich um ein rekombinantes Fusionsprotein aus der modifizierten extrazellulären Domaine eines Activin-Rezeptors und dem humanen Immunoglobulin-G1-Fragment (IgG1 Fc-Domäne [34, 35]). Luspatercept bindet damit Liganden der TGFβ-Familie und verhindert so die Aktivierung des SMAD2/3-Signalweges, der über Activin-Rezeptoren stimuliert wird und zu einer Proliferation und fehlenden Differenzierung früher erythroider Vorstufen führt. Dadurch gelingt eine Steigerung der Effektivität der Erythropoese, deren Störung die Schlüsselrolle in der Pathogenese der schweren β-Thalassämien einnimmt.
Luspatercept ist seit 2020 zur Behandlung erwachsener Pat. mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie (TDT) zugelassen. Die Zulassung erfolgte auf der Basis der Ergebnisse der sogenannten BELIEVE-Studie, einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie, an der 336 erwachsene TDT-Pat. teilnahmen. Die Pat. erhielten alle drei Wochen über einen Zeitraum von ≥ 48 Wochen Luspatercept (1,0 mg/kg s.c., Titration bis zu 1,25 mg/kg) oder Placebo [35]. Ein signifikant höherer Prozentsatz der Pat., die Luspatercept erhielten, erreichte den primären Endpunkt einer ≥ 33%igen oder gar 50%igen Verringerung der Transfusionslast gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo. Insgesamt ist bei etwa einem Drittel der mit Luspatercept behandelten Pat. ein langfristiges Ansprechen mit einer Reduktion der Transfusionslast um >33% zu sehen. Das Ansprechen wurde in allen untersuchten Pat. gruppen beobachtet, die nach Alter, Geschlecht, Region und Transfusionslast stratifiziert wurden. Obwohl die Ansprechraten bei Pat. mit einem β0/β0- Genotyp etwas niedriger waren, wurde bei allen Genotypen eine klinisch relevante Reduktion der Transfusionslast beobachtet [35].
Die häufigsten Nebenwirkungen unter einer Therapie mit Luspatercept waren Kopfschmerzen, Knochenschmerzen und Arthralgien. Davon betroffen waren knapp 20% der behandelten Pat. [35]. Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen gehörten thromboembolische Ereignisse in Form von tiefen Venenthrombosen, Pfortaderthrombosen, ischämischem Schlaganfall und Lungenembolien. Sie traten bei 3,6% der mit Luspatercept behandelten β-Thalassämie-Pat. (0,9% unter Placebo) auf [35]. Alle Ereignisse wurden bei Pat. berichtet, die splenektomiert waren und die mindestens einen weiteren Risikofaktor aufwiesen. Daher ist vor Anwendung des Medikaments vor allem bei splenektomierten Pat. eine ausführliche Anamneseerhebung bezüglich hämostaseologischer Grunderkrankungen und gegebenenfalls ein Thrombophilie-Screening zum Ausschluss weiterer Risikofaktoren zu erwägen. In der BELIEVE-Studie und deren Langzeit-Follow-up wurden bei 3,2 % der mit Luspatercept behandelten Pat. extramedulläre Hämatopoese (EMH)-Herde beschrieben, wobei in 1,9 % dieser Fälle eine Kompression des Rückenmarks beobachtet wurde. Ausgangsbefunde zur Frage einer EMH vor Beginn der Therapie lagen für die meisten Pat. nicht vor. Eine EMH stellt bei Thalassaemia major im Gegensatz zur Thalassaemia intermedia eine sehr seltene Komplikation dar, so dass die Häufung in der Studie auffällig ist und ebenso wie neu auftretende neurologische Symptomatik der betroffenen Pat. auf einen Progress unter Therapie hinweist. Vor diesem Hintergrund kommt der frühzeitigen bildgebenden Diagnostik bei neurologischen Beschwerden unter Behandlung mit Luspatercept eine große Bedeutung zu. Wegen der Seltenheit der EMH bei Thalassaemia major unter adäquater Transfusionstherapie scheint ein routinemäßiger EMH-Ausschluss mittels MRT vor Therapie mit Luspatercept nicht indiziert.
Luspatercept ist seit Februar 2023 auch zur Behandlung erwachsener Pat. mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie (NTDT) zugelassen (siehe Thalassaemia intermedia). Die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden Phase 3-Studie (BEYOND-Studie) ergaben bei 77% der Pat. einen Anstieg des Hämoglobingehaltes von >1,0 g/dl im Vergleich zum Ausgangswert. Dabei erreichte etwa die Hälfte der Pat. einen Anstieg von ≥ 1,5 g/dl [14]. Das Nebenwirkungsprofil entspricht im Wesentlichen dem bei TDT-Pat. beobachteten. Zusätzlich wurden einige Fälle mit Therapie-pflichtiger arterieller Hypertension berichtet. In dieser Studie wurden keine thromboembolischen Ereignisse beobachtet. Über extramedulläre Hämatopoese wurde bei sechs (6 %) Pat. in der Luspatercept-Gruppe und bei einem (2 %) Pat. in der Placebo-Gruppe berichtet. Inwiefern bei Pat. mit Thalassaemia intermedia Luspatercept – im Gegensatz zur TDT - eventuell mittel- und längerfristig sogar einen positiven Einfluss auf die EMH-Herde haben könnten, müssen Nachbeobachtungen zeigen. Bei Pat. mit Thalassaemia intermedia ist wegen der relativ häufigen Präsenz asymptomatischer EMH-Herde vor Beginn einer Therapie mit Luspatercept der Ausschluss paraspinaler EMH-Herde mittels MRT zu erwägen.
Laut Zulassung umfasst das Anwendungsgebiet für Luspatercept. „.. bei Erwachsenen …die Behandlung von Anämie, die mit transfusionsabhängiger und nicht-transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie verbunden ist.“. Wegen der Ungenauigkeit der Definition der NTDT kann der Zulassungstext dahingehend interpretiert werden, dass auch bei Menschen mit Thalassaemia minor mit moderater Anämie eine solche Therapie als indiziert angesehen wird. Da in frühen klinischen Studien zur Substanzgruppe selbst bei Gesunden ein Anstieg des Hämoglobingehalts zu sehen war, ist es nicht überraschend, wenn auch Menschen mit Thalassaemia minor einen entsprechenden Anstieg zeigen. Es sei aber darauf verwiesen, dass sämtliche klinische Studien zu Luspatercept bei NTDT ausschließlich solche Pat. einschlossen, bei denen eine Thalassaemia intermedia (siehe Kapitel 4.2.) vorlag, so dass nur für diese Patientengruppe die für eine Zulassung notwendigen Daten zu Effektivität und Sicherheit vorliegen.
6.2Symptomatische Therapie
6.2.1Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten
Die Transfusionstherapie bei Thalassaemia major oder intermedia verfolgt das Ziel der Behebung der Anämie und ihrer Folgen sowie die Unterdrückung der eigenen ineffektiven Erythropoese. Bei Pat. mit Thalassaemia major beginnt die Transfusionstherapie im Säuglingsalter, bei Pat. mit Thalassaemia intermedia in Abhängigkeit vom klinischen Verlauf [6, 7].
Indikationen für den Beginn der Transfusionsbehandlung bei Thalassaemia major sind:
wiederholtes Absinken des Hämoglobinwert <8 g/dl
Hämoglobinwert >8 g/dl und Anämie-Symptome und / oder weitere Manifestationen, z. B. Gedeihstörung, ossäre Veränderungen, ausgeprägte Hepatosplenomegalie
Für die Indikation zur Transfusionsbehandlung bei Thalassaemia intermedia siehe Kapitel 4.2.
Ziele der regelmäßigen Transfusionstherapie sind:
Basis-Hämoglobinwert 9,5-10 g/dl (bei kardialen Problemen mind. 10 g/dl)
Die Bedeutung des Basis-Hämoglobinwertes für die Morbidität und Mortalität wurde unlängst noch einmal eindrücklich belegt [36]
posttransfusioneller Hämoglobinwert 13 - 13,5 g/dl (bei 3-wöchigem Transfusionsintervall)
Empfehlungen für die Transfusionstherapie sind
Transfusionsintervall 3 Wochen (max. 4 Wochen) mit einer Transfusionsmenge von 12-15 ml/kg KG (Hämatokrit der Erythrozytenkonzentrate 60%), oder
Transfusionsintervall 2 Wochen mit einer niedrigeren Transfusionsmenge
wesentlich längere Transfusionsintervalle sind zu vermeiden
Verwendung möglichst frischer Erythrozytenkonzentrate
6.2.2Therapie der Hämochromatose
6.2.2.1Chelattherapie - Grundlagen
Die Chelattherapie dient der Eisenelimination. Ziel ist eine Reduktion des Gesamtkörpereisens in einen Bereich, in dem ein möglichst geringes Risiko für Komplikationen der sekundären Hämochromatose besteht und zugleich Nebenwirkungen der Chelattherapie vermieden werden [18]. Das Gesamtkörpereisen soll in diesem Zielbereich stabil gehalten werden. Angestrebt wird ein Lebereisengehalt <5 mg/g (MRT-basiert). Bei niedrigem Lebereisengehalt (<3 mg/g, MRT-basiert) und korrespondierenden Serumferritinwerten <500 µg/l ist eine Dosisreduktion vorzunehmen. Eine vollständige Unterbrechung der Chelattherapie sollte vermieden werden, wobei ein sorgfältiges Monitoring hinsichtlich früher Hinweise auf Nebenwirkungen dieser Therapie (Proteinurie, Kreatininerhöhung u.a.) obligat ist.
Der Beginn der Eiseneliminationstherapie bei Thalassaemia major ist indiziert, wenn eine oder mehrere der folgenden Bedingungen vorliegen [18]:
Serumferritin >1 000 µg/l in wiederholten Bestimmungen im Rahmen der regelmäßigen Kontrollen, wenn andere Ursachen einer Erhöhung des Serumferritins wie eine akute oder chronische Entzündung weitestgehend ausgeschlossen sind.
Lebereisengehalt 3,2 mg/g (Biopsie) bzw. 4,5 mg/g (MRT, FerriScan®) Lebertrockengewicht (Grenzwert methodenabhängig)
bisherige Transfusionsmenge ca. 10-15 Transfusionen (ca. 120 g Erythrozyten/kg KG = ca. 200 ml Ery-Konzentrat/kg KG).
Bei Thalassaemia intermedia, sollte bereits ab Serumferritinwerten >500 µg/l eine Messung der Lebereisenkonzentration, ggf. gefolgt von 1-2-jährlichen Verlaufsuntersuchungen, durchgeführt werden, aus der sich dann bei Erreichen des o.g. Schwellenwertes die Indikation zur Chelattherapie ergibt.
6.2.2.2Chelattherapie – Medikamente
6.2.2.2.1Allgemeines
Für die Primärtherapie von Pat. mit Thalassaemia major sind das subkutan zu applizierende Deferoxamin und der orale Chelatbildner Deferasirox zugelassen. Für die Sekundärtherapie steht außerdem der orale Chelatbildner Deferipron zur Verfügung.
Für die Chelattherapie bei nicht regelmäßig transfundierten Pat. mit Thalassaemia intermedia können Deferoxamin und Deferasirox eingesetzt werden (Dosierung etc. siehe Therapieprotokolle).
Deferoxamin, Deferasirox und Deferipron zeigen in Studien prinzipiell eine vergleichbare Wirksamkeit hinsichtlich der Verhinderung einer vermehrten Eisenbeladung und auch hinsichtlich der Reduktion der Gesamt-Eisenüberladung des Körpers. In der klinischen Praxis scheint die Effektivität von Deferipron bei der Reduktion einer vorbestehenden erheblichen Eisenüberladung eingeschränkt.
Unterschiede gibt es hinsichtlich der Wirksamkeit der verschiedenen Chelatbildner bei der Reduktion der Eisenüberladung bestimmter Organe, insbesondere des Herzens und der Leber. Entscheidend für die Wahl der Medikamente sind das Ausmaß der Eisenüberladung, die Verteilung des Eisens auf bestimmt Organe, das Nebenwirkungsprofil der einzelnen Chelatbildner, deren Verträglichkeit und der Applikationsmodus. Letzterer kann erhebliche Auswirkungen auf die im Rahmen der Chelattherapie unabdingbare, gute, lebenslange Compliance haben.
Wegen des Risikos bedrohlicher Infektionen mit Yersinia enterocolitica und pseudotuberculosis unter Chelattherapie sollte diese bei Fieber, vor allem in Kombination mit Bauchschmerzen oder Enteritis, sicherheitshalber unterbrochen werden.
Ausführliche Informationen zu den verschiedenen Chelatbildnern, Besonderheiten der Dosierung, Überwachung sowie Nebenwirkungen sind in der interdisziplinären S2-Leitlinie „Diagnostik und Therapie der sekundären Eisenüberladung bei Patienten mit angeborenen Anämien“ zusammengefasst [18].
6.2.2.2.2Deferoxamin
Die subkutane Behandlung mit Deferoxamin war über lange Zeit die Standardtherapie zur Eisenelimination bei Thalassaemia major [37].
Deferoxamin muss aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften (HWZ 20-30 Minuten) parenteral verabreicht werden. Bei den meisten Pat. wird Deferoxamin nächtlich über 10-12 Stunden subkutan appliziert. Intravenöse Dauerinfusionen z.B. über einen Port-a-cath sind alternativ möglich. Die Exkretion des Chelatkomplexes erfolgt überwiegend renal, in geringem Masse auch faecal.
Hauptnebenwirkungen sind lokale Reaktionen (bei subkutaner Applikation), Seh- und Hörstörungen sowie – bei sehr jungen Pat. - Wachstumsverzögerung und Skelettschäden. Die Nebenwirkungen sind Dosis-abhängig. Seltene kritische Nebenwirkungen bei sehr hohen Dosierungen von Deferoxamin sind Nephrotoxizität, interstitielle Pneumonie und Neurotoxizität.
6.2.2.2.3Deferipron
Deferipron war der erste oral verabreichbare Eisenchelator und ist seit 2001 in Europa zur Sekundärtherapie bei Thalassaemia major zugelassen [38]. Es hat eine kurze Halbwertzeit (3-4 Stunden), muss deswegen in drei Einzeldosen verabreicht werden (siehe Therapieprotokolle). Die Exkretion des Chelatkomplexes erfolgt ausschließlich renal.
Besonders wirksam ist Deferipron bei der Behandlung einer manifesten, kritischen Herzeisenüberladung, aber auch bei gestörter Glukosetoleranz, in Kombination mit Deferoxamin oder Deferasirox. Für Pat. mit Herzeisenbeladung trotz niedriger Gesamtkörpereisenbeladung (= niedriger Lebereisengehalt), z.B. aufgrund einer intensiven Chelierung, bietet sich eine Monotherapie mit Deferipron in besonderem Maße an [18].
Kritische Nebenwirkung von Deferipron ist eine schwere Neutropenie (Gesamtneutrophilenzahl <500/µl), die mit einer Häufigkeit von 0,5% bis 2% beobachtet wurde. Unter einer Therapie mit Deferipron werden daher im ersten Jahr wöchentliche, später 2-4-wöchentliche Differenzialblutbildkontrollen empfohlen. Weitere, weniger schwerwiegende Nebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Arthralgien und ein schwankender Anstieg der Lebertransaminasen.
6.2.2.2.4Deferasirox
Deferasirox steht seit 2006 als oraler Eisenchelator zur Verfügung. Aufgrund seiner Halbwertzeit von 12-16 Stunden ist die Verabreichung in einer ED/Tag möglich. Die Exkretion erfolgt faecal.
In umfangreichen, auch randomisierten Studien zeigte Deferasirox eine vergleichbare Wirksamkeit wie Deferoxamin bei der Senkung des Lebereisengehaltes und des Serumferritins [39]. Prospektive Daten weisen auch auf eine direkte Reduktion des Herzeisens hin, jedoch in geringerem Maße als dies für Deferipron gezeigt wurde. Eine gute Effektivität und Sicherheit bei der Behandlung der Eisenüberladung ist auch bei nicht regelmäßig transfundierten Pat. mit Thalassaemia intermedia belegt [40]. Häufigste Nebenwirkungen sind Magen-Darm-Beschwerden, Exantheme unterschiedlicher Ausprägung mit und ohne Pruritus, ein meist leichter Anstieg des Serumkreatinins, eine Proteinurie und Transaminasenerhöhungen. Einzelne Fälle schwerer Nierenschäden, einschließlich schwerer Tubulopathien, und schwerer Hepatopathien sind beschrieben. Auch Fälle mit schwerer Ösophagitis, Gastritis, Magen- oder Duodenal-Ulkus wurden berichtet. Eine bessere Verträglichkeit in Verbindung mit einer etwas besseren Effektivität scheint entsprechend einzelner Fallserien bei Aufteilung der Tagesdosis in zwei Einzeldosen erreichbar.
6.2.2.3Kombinationstherapie
Einige Pat. entwickeln trotz der Chelattherapie, meist aufgrund einer mangelnden Compliance, eine schwere Eisenüberladung. Zur raschen und anhaltenden Reduktion der Eisenüberladung ist bei diesen Pat. eine intensivierte Eiseneliminationsbehandlung notwendig.
Insbesondere bei kardialen Problemen hat sich in vielen Studien eine Kombination von kontinuierlicher subkutaner oder intravenöser Deferoxamintherapie mit einer oralen Deferiprontherapie als wirksam erwiesen, wobei neben der organspezifischen besonderen Wirksamkeit der einzelnen Medikamente, die durch die Kombination erzielbaren additiven und synergistischen Effekte zum Tragen kommen [18, 41, 42]. Ähnliche Synergieeffekte lassen sich auch mit der Kombination von Deferasirox und Deferoxamin erzielen [43]. Auch die Sicherheit und Effektivität einer oralen Kombinationstherapie mit Deferasirox und Deferipron ist belegt [44]. In einer randomisierten Studie erwies sich diese Kombination im Vergleich zu der Kombination von Deferoxamin und Deferipron als effektiver bezüglich der Myokardsiderose bei vergleichbarer Effektivität bezüglich des Lebereisens. Wesentliche Nebenwirkungen waren nicht häufiger als unter den jeweiligen Monotherapien zu sehen. Daher scheint die Kombination von Deferasirox und Deferipron eine geeignete Option für eine intensivierte Eiseneliminationstherapie insbesondere für Pat. mit Kontraindikation zur Implantation eines zentralen Katheters, aber auch bei zu erwartender Non-Compliance bezüglich einer kontinuierlichen Deferoxamintherapie darzustellen. Deferipron ist inzwischen für Kombinationsbehandlungen zugelassen.
Eine weitere Möglichkeit, einer intensivierten Eiseneliminationstherapie ist die kontinuierliche (24-stündige) intravenöse Infusionstherapie mit Deferoxamin über einen permanenten zentralvenösen Katheter, die insbesondere für Pat. mit Kontraindikation oder Unverträglichkeit von Deferipron zum Einsatz kommt [45].
Eine intensivierte Eiseneliminationstherapie ist bei folgenden Befunden indiziert [18]:
Absolute Indikationen:
T2*-Relaxationszeit im Kardio-MRT <10 ms
neu auftretende Herzrhythmusstörungen o. Herzinsuffizienz
Relative Indikationen:
Lebereisenkonzentration >15 bzw. 20 mg/g Lebertrockengewicht (methodenabhängig)
gestörte Glukosetoleranz, neu diagnostizierter Diabetes mellitus
Vorbehandlung vor SZT oder Gentherapie bei starker Eisenüberladung
Bei Bestehen einer relativen Indikation sollte vor Beginn einer intensivierten Eiseneliminationstherapie erwogen werden, die bisherige Eiseneliminationstherapie z.B. durch Anpassung der Dosis oder Erzielung einer besseren Compliance zu optimieren.
Eine alternierende Therapie mit verschiedenen Chelatbildnern kann in einzelnen Fällen helfen, bei gleicher Gesamtwirksamkeit toxische Nebenwirkungen zu vermeiden bzw. zu reduzieren.
6.2.3Therapie der Folgeerkrankungen
6.2.3.1Kardiopulmonale Erkrankungen
Eine intensive Eiseneliminationstherapie kann bei Pat. mit schwerer myokardialer Eisenüberladung im MRT (T2*-Zeit <10ms) das Risiko für kardiale Komplikationen reduzieren. Auch eine bestehende Herzinsuffizienz ist – im Gegensatz zu siderosebedingten Herzrhythmusstörungen - durch eine intensivierte Chelattherapie häufig zumindest teilweise reversibel.
Die Dauertherapie bei kardiopulmonalen Erkrankungen ist nicht Thalassämie-spezifisch. Sie orientiert sich am medizinischen Standard für die jeweilige Komplikation.
6.2.3.2Endokrinopathien
Die Therapie eines Hormonmangels bei Hypogonadismus, Hypothyreose oder Hypoparathyreoidismus erfolgt durch frühzeitige Substitution. Eine neu auftretende Störung der Glukosetoleranz ist bei einigen Pat. durch intensivierte Chelattherapie häufig reversibel. Bei manifestem Diabetes mellitus ohne Ansprechen auf eine intensivierte Chelattherapie erfolgt die Therapie in Abhängigkeit von der endokrinen Pankreasrestfunktion. Gleichzeitig ist eine umfangreiche Information von Pat., Eltern und Angehörigen über erforderliche Anpassung des Lebensstils erforderlich.
6.2.3.3Knochenerkrankung (Osteopenie-Osteoporose-Syndrom)
Therapie und Prophylaxe bestehen aus verschiedenen Komponenten, ausgehend von der multifaktoriellen Genese:
regelmäßiges Transfusionsprogramm mit adäquatem Basis-Hämoglobingehalt
adäquate Eisenchelattherapie
Behandlung prädisponierender Erkrankungen, meist infolge der Eisenüberladung
Substitution bei Hypogonadismus
Substitution bei Hypoparathyreoidismus
Substitution von Vitamin C und Vitamin D bei nachgewiesenem Mangel
körperliche Aktivität
Sonnenexposition
Kalzium-reiche Ernährung
Bisphosphonate
Bezüglich der Bisphosphonat-Therapie gibt es Daten aus randomisierten Studien an Pat. mit Thalassaemia major mit Alendronat p.o. wöchentlich, Pamidronat i.v. (monatlich) und Zoledronat i.v. (3-6-monatlich), jeweils in Kombination mit Substitution von Kalzium- und Vitamin D [19, 46]. Erste positive Daten gibt es auch zur Behandlung mit Denusomab [46, 47]. Eine klare Empfehlung für eines dieser Medikamente, die Dauer und die Dosierung gibt es bislang aufgrund der eingeschränkten Datenlage jedoch noch nicht.
6.2.4Thrombosen / Embolien
Für Pat. mit Thalassaemia intermedia und Thrombozytose nach Splenektomie werden von einzelnen Autoren ab dem 20. Lebensjahr regelmäßige MRT-Untersuchungen des Schädels empfohlen, um bei Anhalt für silente Infarkte ggf. eine prophylaktische Behandlung z.B. mit Aggregationshemmern einleiten zu können [48]. Systematische, prospektive Studien zur medikamentösen Thrombose- und Embolie-Prophylaxe bei Risikopat. fehlen. Insbesondere bei Pat. nach Splenektomie mit sehr hohen Thrombozytenwerten muss neben der Infektionsprophylaxe eine aggregationshemmende Therapie mit Azetylsalizylsäure (100-150 mg/d oder 3-5 mg/kg/d) erwogen werden [7], siehe Onkopedia Leitlinie Prävention von Infektionen und Thrombosen nach Splenektomie.
6.2.4.1Infektionen
Die Therapie viraler Infektionen einschließlich der Virushepatitiden sowie von HIV ist nicht Thalassämie-spezifisch. Sie orientiert sich am medizinischen Standard für die jeweilige Infektionskrankheit. Die Thalassämie als hämatologische Grunderkrankung ist per se keine Kontraindikation gegen eine antivirale Therapie.
Wegen der Gefahr bedrohlicher Verläufe von Yersinien-Infektionen unter Chelattherapie ist letztere bei entsprechendem Verdacht zu unterbrechen und eine gezielte intravenöse antibiotische Therapie einzuleiten.
6.2.4.2Splenomegalie/Hypersplenismus
Eine Splenektomie kann bei Pat. mit Thalassaemia intermedia vorübergehend das Problem der Anämie lösen, nicht aber das der durch die ineffektive Erythropoese bedingten Veränderungen, mit zusätzlichem Risiko für Postsplenektomie-Komplikationen [13]. Daher ist die Indikation zurückhaltend zu stellen. Sie muss Fällen mit ausgeprägtem Hypersplenismus oder schwerer Lokalsymptomatik vorbehalten bleiben.
Indikationen für eine Splenektomie bei Thalassaemia major sind
Zunahme des Transfusionsbedarfs auf >200 g Erythrozyten/kg KG/Jahr,
entsprechend ~330 ml Erythrozytenkonzentrat (mit Hkt 60%) pro kg KG/JahrNeutropenie und / oder Thrombozytopenie (Hypersplenismus)
Die Risiken der Splenektomie liegen in der Operation selbst, der lebenslang erhöhten Rate schwerer Infektionen, dem erhöhten Risiko für thrombembolische Ereignisse und dem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer pulmonal-arteriellen Hypertonie insbesondere bei Pat. mit Thalassaemia intermedia. Bei Thalassämie-Pat. fehlen Studien zum Stellenwert der subtotalen Splenektomie, mit der diese Komplikationen eventuell vermeidbar wären. Im Zusammenhang mit der Splenektomie müssen die Empfehlungen zur Impfung, Antibiotikaprophylaxe und Thromboseprophylaxe beachtet werden, siehe Onkopedia Leitlinie Prävention von Infektionen und Thrombosen nach Splenektomie und[7].
6.2.4.3Extramedulläre Hämatopoese
Eine Myelonkompression bei extramedullärer Hämatopoese ist eine Notfallsituation. Kurzfristig wirksamste Maßnahme ist eine Laminektomie [49]. Mittelfristig wirksam ist die lokale Radiatio. Langfristig ist eine Dauertransfusionstherapie erforderlich. Eine Alternative zu letzterer kann die Behandlung mit Hydroxycarbamid sein (siehe Kapitel 6.1.3).
6.2.4.4Cholezystolithiasis
Die Cholelithiasis ist eine Folge der chronischen Hämolyse. Bei symptomatischer Cholezystolithiasis ist die Cholezystektomie indiziert.
7Verlaufskontrollen
7.1Verlaufsdiagnostik zur Grunderkrankung bei Thalassaemia major und intermedia
Tabelle 3 enthält Empfehlungen zur Begleitdiagnostik im Zusammenhang mit der Transfusionstherapie bei Thalassaemia major sowie Empfehlungen für verschiedene apparative Untersuchungen, die zur Beurteilung des Krankheitsverlaufes bei Pat. mit Thalassaemia major und intermedia wichtig sind. Darüber hinaus sind regelmäßige Untersuchungen zur Beurteilung der Eisenbeladung und ihrer möglichen Folgen notwendig (Kapitel 7.2.).
Fragestellung | Parameter | Zeitpunkt (Lebensjahr) | Intervall |
|---|---|---|---|
Transfusion |
| bei Erstdiagnose | |
| vierteljährlich | ||
| jährlich | ||
Wachstum und Entwicklung |
| bis zum Ende der Pubertät | vierteljährlich |
| ab 10 Jahre, bis Ende Pubertät | jährlich | |
| ab 10 Jahre, bis Ende Pubertät | nach Indikation | |
Kardiale Belastung |
| ab 10 Jahre | jährlich |
| ab 10 Jahre | jährlich | |
Extramedulläre Hämatopoese |
| nach Indikation |
7.2Verlaufsdiagnostik hinsichtlich sekundärer Hämochromatose
Obligat für die Steuerung der Chelattherapie sind die regelmäßige, mindestens jährlich durchzuführende quantitative Lebereisenbestimmung, die heute vorzugsweise nicht-invasiv mittels MRT erfolgt, sowie die ebenfalls jährlich ab dem Alter von ca. 10 Jahren vorzunehmende Untersuchung des Herzeisengehaltes, ebenfalls mittels MRT (Bestimmung der T2*-Relaxationszeit) [18]. Letztere ist von enormer Bedeutung, da bei einigen Pat. keine Korrelation zwischen Herz- und Lebereisen vorliegt, so dass angesichts der Bedeutung der Myokardsiderose für die Morbidität und Mortalität der Pat. deren direkte Beurteilung essentiell ist. Die Quantifizierung der Herzeisenbeladung erlaubt eine prognostische Einschätzung bezüglich des Risikos für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz und von Herzrhythmusstörungen [50].
Zusätzlich sind regelmäßige Laboruntersuchungen zur Erfassung anderer möglicher Komplikationen der sekundären Hämochromatose erforderlich (Tabelle 4).
Fragestellung | Parameter | Zeitpunkt (Lebensjahr) | Intervall |
|---|---|---|---|
Eisenstoff-wechsel |
| monatlich evtl. ergänzend | |
| jährlich | ||
| ab 10 Jahre | jährlich | |
endokrin |
| ab 10 Jahre ab 16 Jahre | bei Pubertas tarda bei Indikation |
|
ab 10 Jahre ab 10 Jahre ab 10 Jahre ab 10 Jahre ab 10 Jahre ab 13 Jahre (w) ab 15 Jahre (m) |
jährlich vierteljährlich jährlich jährlich jährlich jährlich | |
kardial |
| ab 16 Jahre | jährlich |
| ab 16 Jahre | jährlich | |
hepatisch |
| jährlich | |
|
monatlich jährlich | ||
Zusätzliche Untersuchungen zu Chelator-Toxizität | |||
Deferasirox |
| monatlich | |
| monatlich | ||
| bei Bedarf | ||
Deferasirox / Deferoxamin |
| jährlich | |
| jährlich | ||
Deferipron |
| im 1. Jahr wöchentl. später 2-4 wöchentl. | |
| jährlich | ||
8Betreuung von Patientinnen mit Thalassaemia major und intermedia in der Schwangerschaft
Schwangerschaften sind bei Patientinnen mit Thalassaemia major nach wie vor selten [51, 52]. Daher können hier nur unverbindliche Empfehlungen gegeben werden. Die Transfusionstherapie wird während der Schwangerschaft in der Regel in gleichen Abständen bei allerdings steigendem Transfusionsbedarf fortgeführt. In den Empfehlungen der Thalassemia International Federation wird empfohlen, den Hb-Gehalt nicht unter 10 g/dl sinken zu lassen [7].
Von besonderer Bedeutung bei der Betreuung schwangerer Thalassämie-Patientinnen ist die Berücksichtigung Siderose-bedingter Organschäden, vor allem der Herzinsuffizienz und der Glukosetoleranzstörung. Engmaschige echokardiographische und endokrinologische Kontrollen, vor allem im zweiten und dritten Trimenon, einschließlich oraler Glukosetoleranztests, sind notwendig.
Patientinnen mit einer bereits bestehenden Myokardsiderose sollte von einer Schwangerschaft abgeraten werden, da eine Myokardsiderose mit einem hohen Risiko für ein Versterben der Mutter und des Kindes unter der Schwangerschaft assoziiert ist. Bei bestehendem Kinderwunsch sollte die Herzeisenbeladung und -funktion mittels Kardio-MRT untersucht und gegebenenfalls eine intensive Chelattherapie eingeleitet werden. Erst bei unauffälligen Herzeisen- und Herzfunktionsparametern sowie gut eingestellter Gesamtkörpereisenbeladung (Lebereisengehalt) sollte eine Schwangerschaft geplant werden.
Bei splenektomierten Patientinnen ist wegen des erhöhten Thromboserisikos eine Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin (LMWH)ab der 28. Schwangerschaftswoche bis 6 Wochen post partum, zumindest bei Thrombozytenzahlen > 600/nl auch in Kombination mit ASS, empfohlen [7, 52]. Eine ASS-Prophylaxe kann bei Zustand nach Splenektomie auch bei Thrombozytenzahlen < 600/nl erwogen und gegebenenfalls bereits früher in der Schwangerschaft begonnen werden [52]. Zudem ist eine Prophylaxe mit LMWH im Zusammenhang mit jeglichem stationären Aufenthalt einer Patientin empfohlen.
Im Zusammenhang mit der Geburtsplanung ist zu berücksichtigen, dass Schwangere mit Thalassaemia major aufgrund skelettaler Veränderungen eine cephalopelvine Disproportion aufweisen können.
Zur Chelattherapie in der Schwangerschaft wird auf die Leitlinie zur sekundären Eisenüberladung verwiesen [18]. Danach ist bei schwerer Eisenüberladung ab dem 4. Schwangerschaftsmonat eine Therapie mit Deferoxamin zu erwägen. In der Stillzeit erscheint ebenfalls eine Therapie mit Deferoxamin, nicht jedoch mit Deferipron oder Deferasirox, möglich, da davon auszugehen ist, dass Deferoxamin zwar über die Muttermilch übertragen, aber nicht intestinal resorbiert werden kann.
Bei Patientinnen mit Thalassaemia intermedia (TI) ist zu beachten, dass ein ausreichend hoher Hämoglobingehalt (> 10g/dl) gewährleistet sein sollte. Zugleich ist zu berücksichtigen, dass insbesondere wenig oder gar nicht vortransfundierte Patientinnen in der Schwangerschaft ein deutlich erhöhtes Risiko für eine Alloimmunisierung tragen. Daher kommt insbesondere in der Schwangerschaft vor einer Transfusion der erweiterten Blutgruppenbestimmung und entsprechendem Matching der Erythrozytenkontrate eine sehr große Bedeutung zu [13].
Patientinnen mit TI haben ein hohes Risiko für thromboembolische Komplikationen in der Schwangerschaft, dass durch eine Splenektomie zusätzlich verstärkt wird. Daher sollten alle Patientinnen mit TI ab der 28. Schwangerschaftswoche, bei zusätzlichen Risikofaktoren oder Zustand nach Splenektomie für die gesamte Schwangerschaft bis 6 Wochen post partum eine Prophylaxe mit LMHW erhalten. Patientinnen nach Splenektomie erhalten zusätzlich eine ASS-Prophylaxe [13].
Generell sollte eine Schwangere mit schwerer Thalassämie durch in der Betreuung solcher Patientinnen erfahrene Hämatologen mitbetreut werden. Eine frühzeitige Vorstellung in einem erfahrenen Perinatalzentrum zur Begleitung und Überwachung der Schwangerschaft sowie zur Planung des Vorgehens rund um die Geburt ist ebenfalls empfohlen.
Zu detaillierten Empfehlungen zur Betreuung Schwangerer mit schwerer Thalassämie sei außerdem explizit auf die Leitlinien der Thalassemia International Federation verwiesen, in denen auch näher auf mögliche Untersuchungszeitpunkt u.ä. eingegangen wird.
9Literatur
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10[Kapitel nicht relevant]
11Therapieprotokolle
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14[Kapitel nicht relevant]
16Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
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