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Febrile Neutropenie (Stand: Januar 2012)

Stand Januar 2012

Stand: Januar 2012

Autoren: Georg Maschmeyer, Thomas Beinert, Dieter Buchheidt, Oliver A. Cornely, Hermann Einsele, Werner Heinz, Claus Peter Heussel, Christoph Kahl, Michael Kiehl, Joachim Lorenz,Herbert Hof, Gloria Mattiuzzi für die Arbeitsgemeinschaft Infektionen (AGIHO) der DGHO

1 Definition und Basisinformation

Febrile Neutropenie mit Lungeninfiltraten ist eine häufige Komplikation nach intensiver Chemotherapie. Für die Diagnostik und Therapie dieser Patienten wurde die Leitlinie von der Arbeitsgemeinschaft Infektionen der DGHO (AGIHO) erstellt. Das Vorgehen bei Patienten nach allogener Stammzelltransplantation wird in einem eigenen Kapitel besprochen.

Für die Bewertung von Studienergebnissen und für Empfehlungen wurden die folgenden Evidenzkategorien (Infectious Diseases Society of America, ISDA) verwendet:

1: Kriterien der Empfehlung und Bewertung von Studienergebnissen

Stärke der Empfehlung

Definition

A

Gute Evidenz für den Einsatz

B

Moderate Evidenz für den Einsatz

C

Schwache Evidenz für den Einsatz

D

Moderate Evidenz gegen den Einsatz

E

Gute Evidenz gegen den Einsatz

Qualität der Evidenz

Kriterien

I

  • Ergebnisse aus > 1 guten randomisierten klinischen Studie

II

  • Ergebnisse aus > 1guten klinischen Studie, ohne Randomisation;
  • aus Kohorten- oder Fall-Kontrollstudien (möglichst aus > 1 Zentrum); aus mehreren Langzeitstudien;
  • dramatische Ergebnisse aus nicht - kontrollierten Versuchen

III

  • basierend auf Meinungen angesehener Experten, basierend auf klinischer Erfahrung, deskriptiven Studien oder Berichten aus Expertengruppen

2 Epidemiologie

Lungeninfiltrate entwickeln sich bei 15-28% aller Patienten mit schwerer und mindestens 10 Tage anhaltender Neutropenie nach intensiver Chemotherapie. Ihre Behandlung ist besonders problematisch und kostenintensiv. Unter den Erregern finden sich multi-resistente Bakterien, Fadenpilze ("Schimmelpilze"), Pneumocystis jiroveci und Viren, differenzialdiagnostisch müssen beachtet werden: alveoläre Blutung, Infiltration durch die maligne Grunderkrankung, kryptogene organisierende Pneumonie ("BOOP"), Immunrekonstitutionssyndrom und Schädigungen durch Chemotherapeutika oder Radiatio.

Ergebnisse klinischer Studien, kulturelle und histologische Befunde sowie Autopsieergebnisse lassen erkennen, dass Fadenpilze, insbesondere Aspergillus spp., eine besonders große Rolle spielen. Da ein Beginn antimykotischer Therapie erst bei Vorliegen sicherer Belege für das Vorliegen einer solchen Infektion mit sehr schlechten Therapieerfolgen einhergeht, wird eine frühe Diagnosestellung und ein früher "präemptiver" Therapiebeginn empfohlen [B-II]. Dies trifft aber nur für Patienten zu, die keinen beweisenden Befund für eine nicht-mykotische Genese der Lungeninfiltrate haben und bei denen das CT der Lungen nicht typisch für eine Pneumocystis-Pneumonie ist.

3 Diagnostik

Der Algorithmus für gezielte Diagnostik und daraus resultierende Therapiemaßnahmen ist in Abbildung 1 dargestellt.

1: Algorithmus zum klinischen Management von Patienten mit febriler Neutropenie und vermuteten oder gesicherten Lungeninfiltraten

1CT - Computertomographie;2BAL - bronchoalveoläre Lavage;3LI - Lungeninfiltrat;4invasive Diagnostik: z. B. offene Lungenbiopsie oder Feinnadelbiopsie; gestrichelte linie.jpg(gestrichelte Linie) - Ausnahme von der empfohlenen Vorgehensweise

3.1 Bildgebung

Bei Patienten mit Fieber unklarer Genese (FUO) oder dokumentierter Infektion jenseits von Lungeninfiltraten, die nicht innerhalb der ersten 72 - 96 Stunden nach Therapiebeginn auf eine antibakterielle Behandlung ansprechen, sollte innerhalb 24 Stunden eine Computertomographie der Thoraxorgane durchgeführt werden [B-II].

Hierbei ist eine "High Resolution"-Technik oder eine Dünnschicht-Technik im Rahmen einer Mehrzeilen-CT zu bevorzugen [B-II]. Bei Patienten mit pathologischen Befunden auf einer konventionellen Thorax-Röntgenaufnahme wird die Durchführung einer CT der Thoraxorgane zur besseren Differenzierung der Infiltrate empfohlen [B-II].

3.2 Bronchoskopie

Bei Patienten mit Lungeninfiltraten wird die Durchführung einer flexiblen Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) der betroffenen Lungenregion empfohlen [B-III]. Die maximale Zeit zwischen Gewinnung der BAL und dem Beginn der mikrobiologischen Aufbereitung der Lavage beträgt 4 Stunden [A-III]. Proben sind unter Kühlbedingungen zu transportieren (+40C) [A-III]. Das empfohlene mikrobiologische Programm zeigen die Tabellen 2 und 3.

2: Aufarbeitung der bronchoalveolären Lavage (BAL) - Empfohlene Diagnostik [B-III]
Methode Anmerkungen
Zytospinpräparat Differenzierung zwischen intra- und extrazellulär gelegenen Mikroorganismen und zur Erkennung einer Infiltration durch die maligne Grunderkrankung
Gram - Färbung Giemsa / May - Grünwald - Giemsa Färbung Beurteilung von Makrophagen, Flimmerepithelien und Leukozyten
Calcofluor-Weiß oder Äquivalent Detektion von Pilzen bzw. Pneumocystis jiroveci
Direkte Immunfluoreszenz für Pneumocystis jiroveci Bestätigung
Direkte Immunfluoreszent für Legionella spp.
Ziehl-Neelsen / Auramin - Färbung
Aspergillus - Antigen Galactomannan Sandwich ELISA
Quantitative Kulturen Verdünnungen von 10-2und 10-4;Kulturmedien: Blut, McConkey / Endo, Levinthal / Blut (Bakterienkultur), Legionella - BCYE α oder Äquivalent (Legionella spp.), Löwenstein-Jensen oder Äquivalent (Mykobakterien), Sabouraud / Kimmig oder Äquivalent (Pilzkultur)
3: Aufarbeitung der bronchoalveolären Lavage (BAL) - Optionales Programm [B-III]
Methode Anmerkungen
Anreicherungskultur Brain - Heart Infusion, Dextrosebouillon
Direkte Immunfluoreszenz für Chlamydia pneumonia
Chlamydia pneumonia - Kultur
Legionella PCR
Shell vial Technik und PCR für Influenza, Parainfluenza und Adenovirus
Kultureller Nachweis oder Antigennachweis für Herpes - simplex - und Varicella - zoster - Viren
Cytomegalievirus Early Antigen
CMV Antikörper ELISA, IgG / IgM
HSV Antikörper ELISA, IgG / IgM
VZV Antikörper ELISA, IgG / IgM
Respiratory Syncitial Virus PCR, ELISA
Panfungal bzw. Aspergillus - PCR
Periphere Blutkulturen 1 Std. nach Bronchoskopie Erfassung einer transienten Bakteriämie
Rachenabstrich Bestimmung der oropharyngealen Flora im Vergleich zur BAL
Pneumocytsis jiroveci - PCR

Mikrobiologische Befunde sind hinsichtlich ihrer ätiologischen Bedeutung wie folgt zu bewerten:

Ätiologisch signifikant sind

  • Pneumocystis jiroveci, Gram-negative Aerobier, Pneumokokken, Mycobacterium tuberculosis oder Aspergillus spp. oder Aspergillus-Galactomannan oder Zygomyzeten aus BAL oder Sputumproben; positive CMV-Schnellkultur, Nachweis des CMV ”immediate early antigen”
  • Nachweis von Pneumokokken, alpha-hämolysierenden Streptokokken oder Gram-negativen Aerobiern aus der Blutkultur
  • Erregernachweis aus Biopsiematerial
  • Positives Legionellen- oder Pneumokokkenantigen im Urin
  • Positiver Aspergillus-Galactomannan im Blut

Ätiologisch unbedeutend für Lungeninfiltrate sind

  • Nachweis von Enterokokken in Blutkulturen, Abstrichen, Sputum oder BAL
  • Koagulase-negative Staphylokokken oder Corynebacterium spp. In jeglichem Material
  • Nachweis von Candida spp. in Abstrichen, Speichel, Sputum oder Trachealaspiraten
  • Befunde aus Überwachungskulturen, Faeces oder Urinkulturen

Achtung: Der Nachweis dieser Erreger kann jedoch eine andere Infektion anzeigen

4 Therapie

4.1 Präemptive antimikrobielle Therapie

Bei Patienten mit akuten Leukämien und anderen aggressiven hämatologischen Neoplasien und schwerer Neutropenie über mehr als 10 Tage sollte die initiale antimikrobielle Therapie aus einem pseudomonaswirksamen Betalactam-Antibiotikum (Piperacillin-Tazobactam; Imipenem; Meropenem) plus Voriconazol (6 mg/kg alle 12 Stunden Tag 1; anschließend 4 mg/kg alle 12 Stunden) oder liposomalem Amphotericin B (3 mg/kg täglich) bestehen [B-II], s. Abbildung 2. Dosierungen finden sich im Anhang Antimikrobielle Therapie.

2: Präemptive antimikrobielle Therapie
bild2_feb_neutro-jpg

1AHSCT - autologe hämatopoetische Stammzell - Transplantation (AHSCT);

Liposomales Amphotericin B ist bevorzugt einzusetzen bei Patienten, bei denen eine pulmonale Zygomykose in Betracht gezogen wird, und bei den Patienten, die zuvor mit Voriconazol oder Posaconazol behandelt wurden [B-III]. Die antimykotische Therapie sollte bis zur hämatopoetischen Erholung und zum Abklingen der klinischen und radiologischen Infektionszeichen fortgeführt werden [B-III]. Die rein empirische Gabe von Virostatika, Glykopeptid-Antibiotika oder Makroliden ohne signifikanten Erregernachweis wird nicht befürwortet [D-II].

Patienten nach autologer SZT haben ein sehr geringes Risiko der Entwicklung einer Fadenpilzpneumonie. Deshalb bleibt eine präemptive antimykotische Therapie auf einige ausgewählte Patienten mit febriler Neutropenie und Lungeninfiltraten beschränkt [B-II]. Wurde bei solchen Patienten eine CD34-Selektion durchgeführt, wird eine Bronchoskopie mit BAL zur Diagnose einer möglichen CMV-Infektion empfohlen [B-III]. Bei CMV-Nachweis (s.o.) ist eine präemptive Ganciclovir-Therapie gerechtfertigt.

4.2 Gezielte antimikrobielle Therapie

Bei Nachweis einer pulmonalen Aspergillose sind Voriconazol oder liposomales Amphotericin B die Antimykotika der ersten Wahl, während bei Zygomykose liposomales Amphotericin B vorzuziehen ist. Bei klinischem Ansprechen sollten die Antimykotika bis zur Entlassung weitergegeben werden [B-III]. Bei klinischer Verschlechterung und schlechter werdendem Gasaustausch sollte ein Versagen der antimykotischen Therapie nur in Betracht gezogen und ein Wechsel auf andere Medikamente vorgenommen werden, wenn andere Ursachen wie bakterielle Zweitinfektion, Immunrekonstitution oder zu kurze Therapiedauer ausgeschlossen worden sind [B-II].

Patienten mit gesicherter Pneumocystis-Pneumonie werden primär mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol) in einer Tagesdosierung von 15-20 mg/kg Trimethoprim plus 75-100 mg/kg Sulfamethoxazol, auf 3-4 Tagesdosen aufgeteilt, behandelt [A-II]. Bei Therapieversagern mit Sulfa-Resistenz wird eine Zweitlinientherapie mit Clindamycin und Primaquin bevorzugt [C-III].

4.3 Respiratorische Insuffizienz

Bei Patienten mit drohender respiratorischer Insuffizienz wird eine nicht-invasive CPAP-Maskenbeatmung empfohlen [B-II]. Der Einsatz von Glukokortikoiden ist in diesem Setting unklar. Auf Grund der quoad vitam günstigen Prognose der Patienten ist eine intensivmedizinische Betreuung gerechtfertigt. Eine Ablehnung der Übernahme auf die Intensivtherapiestation allein auf Grund der malignen Grunderkrankung ist nicht akzeptabel [A-II].

5 Literatur

  1. Maschmeyer G, Beinert T, Buchheidt D, Cornely OA, Einsele H, Heinz W, Heussel CP, Kahl C, Kiehl M, Lorenz J, Hof H, Mattiuzzi G. Diagnosis and antimicrobial therapy of pulmonary infiltrates in febrile neutropenic patients. 2008 updated guidelines of the Infectious Diseases Working Party of the German Society of Hematology and Oncology. Eur J Cancer 2009;45:2462-72. DOI: 10.1016/j.ejca.2009.05.001

6 Medikamente und Dosierungen

6.1 Betalaktam-Antibiotika (in alphabetischer Reihenfolge)

Substanz Tagesdosis1 Gabe Dauer
Imipemem - Cilastatin 3 x 1 g oder 4 x 0,5 g i. v. bis Fieberfreiheit über 72 Stunden
Meropenem 3 x 1 g i. v. bis Fieberfreiheit über 72 Stunden
Piperacillin - Tazobactam 3 - 4 x 4,5 g i. v. bis Fieberfreiheit über 72 Stunden

1Dosis bei normaler Nierenfunktion

6.2 Antimykotika (in alphabetischer Reihenfolge)

Substanz Dosis1 Gabe Dauer
Amphotericin, liposomal2 3 mg / kg i. v. bis zur hämatologischen Regeneration und zum Abklingen der klinischen und radiologischen Infektionszeichen
Voriconazol Tag 1: 2 x 6 mg / kg ab Tag 2: 2 x 4 mg / kg i. v. bis zur hämatologischen Regeneration und zum Abklingen der klinischen und radiologischen Infektionszeichen

1Dosis bei normaler Nierenfunktion;2bevorzugt bei Patienten, bei denen eine pulmonale Zygomykose in Betracht gezogen wird, und bei Patienten nach Vorbehandlung mit Voriconazol oder Posaconazol

6.3 Antibiotika bei gesicherter Pneumocystis - Pneumonie

Substanz Tagesdosis1 Gabe Dauer
Cotrimoxazol (Trimethoprim - Sulfamethoxazol) 3 - 4 x 30 - 40 mg / kg oder 3 - 4 x 2400 mg(5 Amp. à 480 mg) i. v. 2 - 3 Wochen und bis zum Abklingen der klinischen und radiologischen Infektionszeichen
Clindamycin plus Primaquin 3 - 4 x 600 mg plus 30 mg i. v. p. o. 2 - 3 Wochen und bis zum Abklingen der klinischen und radiologischen Infektionszeichen

1Dosis bei normaler Nierenfunktion;

6.4 Virustatika bei CMV Pneumonie

Substanz Tagesdosis1 Gabe Dauer, empfohlen
Ganciclovir 2 x 5 mg / kg i. v. 2 Wochen und bis zum Abklingen der klinischen und radiologischen Infektionszeichen

1Dosis bei normaler Nierenfunktion;

7 Links

http://www.dgho-infektionen.de/agiho/content

8 Anschrift des Koordinators und Institutionen der Autoren

Prof. Dr. Georg Maschmeyer
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
Klinikum Ernst von Bergmann
14467 Potsdam
Tel.: 0331/241-6001 oder -6002
gmaschmeyer@klinikumevb.de
PD Dr. Thomas Beinert
Bayerwald-Klinik
Onkologie und Gastroenterologie
Klinkstr. 22
93413 Cham/Windischbergerdorf
Prof. Dr. Dieter Buchheidt
III. Medizinische Klinik
Klinikum Mannheim
Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg
68167 Mannheim
Prof. Dr. Oliver A. Cornely
Klinik I für Innere Medizin
Zentrum für Klinische Studien
Infektiologie - Hämatologie - Onkologie
Universität zu Köln
50937 Köln
Prof. Dr. Hermann Einsele
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Universitätsklinikum
Oberdürrbacher Str. 6
97080 Würzburg
Dr. Werner Heinz
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Universitätsklinikum
Oberdürrbacher Str. 6
97080 Würzburg
Prof. Dr. med. Claus Peter Heußel
Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg
Diagnostische und Interventionelle Radiologie mit Nuklearmedizin
Amalienstrasse 5
69126 Heidelberg
Prof. Dr. med. Michael Kiehl
Klinikum Frankfurt (Oder) GmbH
Medizinische Klinik I
Müllroser Chaussee 7
15236 Frankfurt (Oder)
Prof.Dr.med. Joachim Lorenz
Klinikum Lüdenscheid
Abt.Innere Medizin II
Paulmannshöher Str. 14
58515 Lüdenscheid
Prof.Dr.med. Herbert Hof
Klinikum Mannheim
Inst.f.Mikrobiologie u.Hygiene
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
Gloria Mattiuzzi
Hematologic Malignancies
Supportive Care Program
Assistant Professor
Department of Leukemia
M.D. Anderson Cancer Center
Houston, TX, USA

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