Neuroendokrine Neoplasien: Pankreatische NEN, gastrointestinale NEN und neuroendokrine Tumoren der Lunge

Pankreatische NEN machen etwa 5-10% aller neuroendokrinen Neoplasien aus. Die Inzidenz pankreatischer NET beträgt heute etwa 0,8-1,2 pro 100.000 Einwohnern und Jahr, während pankreatische NEC mit etwa 0,05-0,1 pro 100.000 Einwohnern und Jahr deutlich seltener auftreten [4, 5].

Gastrointestinale NEN bilden die größte Gruppe neuroendokriner Neoplasien mit ungefähr 4000 Fällen in Deutschland pro Jahr. Dünndarm-NET weisen eine Inzidenz von etwa 1,01,3 pro 100.000 Einwohnern und Jahr auf und gehören zu den häufigsten gastroenteropankreatischen NET. Gastrointestinale NEC sind deutlich seltener und erreichen eine Inzidenz von etwa 0,2-0,3 pro 100.000 Einwohner und Jahr [4, 7].

Pulmonale NET (typische und atypische Karzinoide) weisen eine Inzidenz von etwa 0,7-1,0 pro 100.000 Einwohner und Jahr auf. In Deutschland wurden knapp 1200 Lungen-NET in 2023 diagnostiziert. Demgegenüber stellen pulmonale NEC (kleinzelliges und großzelliges neuroendokrines Karzinom) die häufigsten neuroendokrinen Neoplasien der Lunge dar, worauf in dieser Onkopedia-Leitlinie nicht näher eingegangen wird [7]. Aufgrund des seit 4/2026 in Deutschland als Kassenleistung etablierten Lungenkrebsscreening ist von einer erheblichen Zunahme der Inzidenz bronchopulmonaler Karzinoide in den nächsten Jahren auszugehen.

Die Prognose neuroendokriner Neoplasien wird wesentlich durch Differenzierungsgrad, Tumorstadium und Primärtumorlokalisation bestimmt. In der Gesamtheit weisen GEP-NEN ein 5-Jahres- und 10-Jahresüberleben von 83% und 76% auf [5].

Gut differenzierte NET weisen insgesamt eine günstige Langzeitprognose auf. Das mediane Gesamtüberleben beträgt in populationsbasierten Analysen häufig >10 Jahre. Die 10-Jahres-Gesamtüberlebensrate liegt bei NET ungefähr bei 80% für die nicht metastasierte Situation und bei 40% für fernmetastasierte NET abhängig von Primärtumor und Tumorstadium [4, 5]. Einige Entitäten wie lokalisierte Appendix-, Rektum-, und Magen-NET Typ I haben eine exzellente Langzeitprognose nahezu ohne Einschränkungen.

NEC sind dagegen mit einer deutlich ungünstigeren Prognose assoziiert. Das mediane Gesamtüberleben beträgt bei metastasierter Erkrankung meist 6-12 Monate, während die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate unter 10-20% liegt [7]. Entsprechend ist die krankheitsspezifische Mortalität bei NEC deutlich höher als bei NET.

Die Prognose pulmonaler NET wird maßgeblich durch den histologischen Subtyp und das Tumorstadium bestimmt. Typische Karzinoide weisen eine exzellente Prognose auf; die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate beträgt bei lokalisierter Erkrankung >95% und liegt auch bei metastasierter Erkrankung noch bei etwa 50-60%. Atypische Karzinoide zeigen dagegen ein aggressiveres biologisches Verhalten mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 80-90% im lokalisierten Stadium und 20-35% bei Fernmetastasierung [4, 8]. Langzeitdaten bestätigen zudem ein 10-Jahres-Gesamtüberleben von 82-95% für typische und 31-67% für atypische Karzinoide [4, 8].

Pankreatische NET entstehen überwiegend sporadisch; etwa 10-20% treten im Rahmen hereditärer Tumorsyndrome, insbesondere des MEN1-Syndroms, auf. Charakteristisch sind Alterationen der Chromatin-Remodellierung und Telomerstabilität durch Mutationen in MEN1, DAXX und ATRX sowie Veränderungen des mTOR-Signalwegs, welche wesentlich zur Tumorentstehung und Progression beitragen. Im Gegensatz dazu weisen pankreatische NEC typischerweise Inaktivierungen von TP53 und RB1 sowie eine hohe genomische Instabilität auf, was auf eine von den NET unabhängige Tumorentstehung hinweist [9- 11].

Die Pathogenese gastrointestinaler NET variiert in Abhängigkeit von der Primärtumorlokalisation. Dünndarm-NET sind durch eine niedrige Mutationslast gekennzeichnet; wiederkehrende chromosomale Aberrationen und epigenetische Veränderungen scheinen gegenüber klassischen Treibermutationen eine größere Rolle zu spielen. Demgegenüber zeigen gastrointestinale NEC häufig Alterationen von TP53, RB1, KRAS, BRAF und sind häufig dem Mutationsprofil klassischer Adenokarzinome gleicher Lokalisation ähnlich [12- 15].

Die Pathogenese pulmonaler NET unterscheidet sich grundlegend von der schlechter diffenzierten, hochgradigen pulmonaler NECs. Wiederkehrende genetische Veränderungen betreffen insbesondere MEN1 sowie Gene der Chromatin-Remodellierung (z. B. ARID1A, EIF1AX und Mitglieder des SWI/SNF-Komplexes], während Mutationen klassischer onkogener Treiber wie KRAS, EGFR oder ALK nur selten nachweisbar sind [16, 17].

Atypische Karzinoide zeigen im Vergleich zu typischen Karzinoiden (Ki-67<5%) eine höhere Proliferationsrate, eine größere chromosomale Instabilität sowie häufiger Mutationen in Genen der Zellzyklusregulation. Übergänge zu hochgradigen neuroendokrinen Karzinomen werden jedoch molekular nicht unterstützt. Vielmehr gelten kleinzellige und großzellige neuroendokrine Karzinome als biologisch eigenständige Entitäten mit nahezu regelhaften Inaktivierungen von TP53 und RB1, einer hohen Tumormutationslast (TMB) und ausgeprägter genomischer Instabilität. Diese grundlegenden molekularen Unterschiede spiegeln sich auch im deutlich aggressiveren klinischen Verlauf pulmonaler NEC im Vergleich zu gut differenzierten Karzinoiden wider [16- 18].

Chromogranin A (CgA) ist der am häufigsten bestimmte zirkulierende Biomarker bei gut differenzierten NET. Er kann insbesondere bei metastasierten oder hoher Tumorlast mit der Tumormasse korrelieren und im individuellen Verlauf ergänzend zur Beurteilung des Therapieansprechens herangezogen werden [29, 30].

Die Interpretation erhöhter CgA-Werte wird durch zahlreiche Confounder erschwert. Zu den häufigsten Ursachen falsch positiver Befunde zählen:

• Therapie mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) (häufigste Ursache; möglichst ≥2 Wochen vor der Bestimmung pausieren)

• chronische Niereninsuffizienz

• atrophische Gastritis oder perniziöse Anämie

• Hypergastrinämie

• chronische Lebererkrankungen

• chronisch entzündliche Erkrankungen

• Herzinsuffizienz

• andere maligne Erkrankungen

Ein isoliert erhöhter CgA-Wert sollte daher niemals zur Diagnosestellung einer NEN führen, sondern stets im klinischen Kontext interpretiert werden.

Die Neuronenspezifische Enolase (NSE) besitzt bei gut differenzierten NET nur eine geringe Sensitivität und Spezifität und wird daher nicht routinemäßig empfohlen. Erhöhte Werte finden sich häufiger bei hoch proliferativen NEC, insbesondere beim kleinzelligen Lungenkarzinom und extrapulmonalen NEC, können jedoch ebenfalls durch zahlreiche nicht-neoplastische Ursachen beeinflusst werden. Hierzu zählen insbesondere Hämolyse, neurologische Erkrankungen sowie weitere neuroendokrine oder neuroektodermale Tumoren. Der Stellenwert der NSE liegt daher vor allem in der ergänzenden Verlaufsbeurteilung ausgewählter NEC und nicht in der Primärdiagnostik [31].

Die Bestimmung der 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) im 24-Stunden-Sammelurin stellt den etablierten laborchemischen Marker bei Verdacht auf ein Karzinoid-Syndrom dar und sollte insbesondere bei Pat. mit Flush, sekretorischer Diarrhö oder Verdacht auf serotoninproduzierende Dünndarm-NET erfolgen. Eine Untersuchung der 5-HIES sollte bei allen metastasierten Dünndarm-NET ebenso einmalig durchgeführt werden. Erhöhte 5-HIES-Werte korrelieren mit der Serotoninproduktion und sind mit dem Risiko einer Karzinoid-bedingten Herzerkrankung assoziiert [32].

Vor der Untersuchung sollten potenzielle Störfaktoren berücksichtigt werden. Für mindestens 48-72 Stunden vor und während der Sammelperiode sollten serotoninreiche Nahrungsmittel vermieden werden, darunter insbesondere:

• Bananen

• Ananas

• Kiwi

• Avocado

• Pflaumen

• Tomaten

• Auberginen

• Walnüsse

Auch verschiedene Medikamente können die Messergebnisse beeinflussen und sollten – sofern klinisch vertretbar – berücksichtigt werden. Hierzu gehören unter anderem Paracetamol, Levodopa, Methyldopa, Amphetamine sowie serotoninmodulierende Medikamente. Zudem können Malabsorptionssyndrome, chronische Diarrhö oder eine eingeschränkte Nierenfunktion die Interpretation erschweren.

Alternativ gewinnt die Bestimmung von 5-HIES im Plasma zunehmend an Bedeutung, da sie eine vergleichbare diagnostische Aussagekraft besitzt und die Durchführung einer 24-Stunden-Sammelurinuntersuchung entbehrlich macht. Die Verfügbarkeit ist derzeit jedoch noch begrenzt und die Methode bislang nicht flächendeckend etabliert [33].

Somatostatinanaloga sind eine etablierte antiproliferative Therapie bei metastasierten gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NET). Aufgrund ihrer guten Verträglichkeit und des günstigen Sicherheitsprofils stellen sie bei SSTR-positiven NET G1 sowie niedrig proliferativen NET G2 (bis 10% Ki-67) mit geringer bis mittlerer Tumorlast und langsamem Tumorwachstum die bevorzugte Erstlinientherapie dar. Das objektive Tumoransprechen ist mit <5% gering; das therapeutische Ziel besteht überwiegend in einer langfristigen Tumorstabilisierung und Verzögerung der Krankheitsprogression.

Die antiproliferative Wirksamkeit von Octreotid LAR wurde in der PROMID-Studie bei therapienaiven Pat. mit metastasierten Midgut-NET nachgewiesen. Hierdurch konnte die mediane Zeit bis zur Tumorprogression von 6,0 auf 14,3 Monate verlängert werden [60]. Für Lanreotid Autogel zeigte die CLARINET-Studie bei SSTR-positiven, nichtfunktionellen enteropankreatischen NET mit Ki-67 ≤10 % eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber Placebo [61]. In beiden Studien war eine dokumentierte Tumorprogression zum Zeitpunkt des Therapiestarts kein formales Einschlusskriterium, sodass die antiproliferative Therapie unabhängig vom Progressionsstatus begonnen werden kann.

Bei Pat. mit langsamem Tumorprogress unter Standarddosierung eines SSA kann eine Dosiseskalation durch Verkürzung des Applikationsintervalls erwogen werden. Die CLARINET-FORTE-Studie zeigte, dass eine Intensivierung auf Lanreotid Autogel 120 mg alle 14 Tage nach Progress unter der Standarddosierung zu einer weiteren Krankheitskontrolle führen kann. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 8,3 Monate bei Dünndarm-NET und 5,6 Monate bei pankreatischen NET; der Nutzen war insbesondere bei Tumoren mit Ki-67 ≤10% ausgeprägt [62]. Ähnliche Daten zur Hochdosistherapie wurden in der NETTER-1 Studie mit Octreotid LAR 60mg alle 4 Wochen nach Progress unter der Standard-SSA-Dosis gesehen mit einem mPFS in dieser Gruppe von 8,4 Monaten [59]. In der NETTER-1 Studie wurden vorrangig Dünndarm-NET Pat. eingeschlossen.

Eine Hochdosis-SSA-Therapie kann daher bei Pat. mit geringer Tumordynamik oder fehlender Eignung für eine PRRT oder andere systemische Therapien als Überbrückungs- oder Sequenztherapie erwogen werden.

Die Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie ist eine etablierte Systemtherapie bei Pat. mit progredienten, gut differenzierten, SSTR-positiven NET. Voraussetzung ist eine ausreichende und möglichst homogene SSTR-Expression aller Tumormanifestationen in der funktionellen Bildgebung. Heute wird nahezu ausschließlich ¹⁷⁷Lu-DOTATATE beziehungsweise ¹⁷⁷Lu-Edotreotid eingesetzt, da ¹⁷⁷Lu gegenüber ⁹⁰Y-markierten Radiopharmaka ein günstigeres Sicherheitsprofil, insbesondere hinsichtlich der Nephrotoxizität, aufweist.

Die Phase-III-Studie NETTER-1 etablierte die PRRT als Standardtherapie bei progredienten Midgut-NET nach Vorbehandlung mit SSA. Im Vergleich zu hochdosiertem Octreotid LAR führte ¹⁷⁷Lu-DOTATATE zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (28,4 vs. 8,5 Monate; HR 0,21), einer höheren objektiven Ansprechrate (18% vs. 3%) sowie zu einer Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und der hormonassoziierten Symptomatik [57, 59].

Mit der NETTER-2-Studie wurde der Stellenwert der PRRT in der Erstlinientherapie untersucht. Bei Pat. mit SSTR-positiven GEP-NET G2 und G3 (Ki-67 10-55%) führte ¹⁷⁷Lu-DOTATATE plus Octreotid LAR gegenüber hochdosiertem Octreotid LAR zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und zu einer höheren objektiven Ansprechrate (mPFS 22,8 Monate; ORR 43%). In der aktualisierten Analyse hatten 35% der eingeschlossenen Pat. einen NET G3; der mediane Ki-67 lag bei 30%. Die ORR betrug bei Pan-NET 51,2% und bei gastrointestinalen NET 33,3%. Diese Daten unterstützen den frühen Einsatz der PRRT bei höher proliferativen, SSTR-positiven GEP-NET. In der EU besteht für den Einsatz in der Erstlinie weiterhin keine spezifische Zulassung; die Anwendung sollte daher nach interdisziplinärer Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Die US-Zulassung von ¹⁷⁷Lu-DOTATATE für SSTR-positive GEP-NET ist demgegenüber nicht an eine bestimmte Therapielinie gebunden [63].

Auch bei pankreatischen NET hat sich die Evidenz für die PRRT deutlich erweitert. In der randomisierten Phase-II-Studie OCLURANDOM erreichte ¹⁷⁷Lu-DOTATATE bei progredienten, SSTR-positiven Pan-NET eine 12-Monats-PFS-Rate von etwa 80% und damit den primären Studienendpunkt. Das mediane PFS betrug 20,7 Monate unter PRRT und 11,0 Monate unter Sunitinib; aufgrund der begrenzten Fallzahl und des Studiendesigns war die Studie jedoch nicht darauf gepowert, eine formale Überlegenheit von PRRT gegenüber Sunitinib zu belegen. Fast 60% der Pat. waren mit Chemotherapie vorbehandelt und etwa 50% hatten bereits mindestens zwei Therapielinien erhalten [64].

Die Phase-III-Studie COMPETE verglich erstmals prospektiv eine PRRT direkt mit einer zielgerichteten Therapie. Bei Pat. mit progredienten G1/G2-GEP-NET führte 177Lu-Edotreotid im Vergleich zu Everolimus zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (23,9 vs. 14,1 Monate; HR 0,67) bei gleichzeitig günstigerem Sicherheitsprofil. Die Studie bestätigt die hohe Wirksamkeit der PRRT über Midgut-NET hinaus (40% Dünndarm-NET, 60% PanNET) und unterstützt ihren frühzeitigen Einsatz vor zielgerichteten Therapien auch bei pankreatischen NET [65].

Die Behandlung mit ¹⁷⁷Lu-DOTATATE ist insgesamt gut verträglich. Häufig treten vorübergehende hämatologische Nebenwirkungen sowie milde Einschränkungen der Nierenfunktion auf. Schwere Langzeitkomplikationen wie ein myelodysplastisches Syndrom oder eine therapieassoziierte Leukämie sind selten und werden in größeren Serien bei etwa 1-4% der Pat. beobachtet; das Risiko kann bei intensiver alkylierender Vorbehandlung höher sein [66].

Mehrere laufende randomisierte Studien werden den Stellenwert der PRRT in den kommenden Jahren weiter definieren. Die Phase-III-Studie COMPOSE (NCT04919226) untersucht ¹⁷⁷Lu-Edotreotid bei aggressiven SSTR-positiven G2- und G3-GEP-NET (Ki-67 15-55%) im Vergleich zu einer vom Prüfer gewählten systemischen Therapie (CAPTEM, FOLFOX oder Everolimus). Da für dieses Setting keine einheitliche Therapie etabliert ist, sollte nicht von einer bestmöglichen Standardtherapie gesprochen werden. Die Ergebnisse werden insbesondere zur Therapiesequenz bei höher proliferativen GEP-NET beitragen.

Everolimus ist ein oraler Inhibitor des mammalian Target of Rapamycin (mTOR) und stellt eine etablierte Therapieoption bei progredienten, gut differenzierten GEP-NET G1/G2 dar. Die antiproliferative Wirkung beruht überwiegend auf einer Stabilisierung der Erkrankung; objektive Tumorremissionen sind selten und werden in weniger als 10% der Pat. beobachtet.

Die Wirksamkeit von Everolimus bei Pan-NET wurde in mehreren prospektiven Studien gezeigt. In der randomisierten Phase-III-Studie RADIANT-3 führte Everolimus bei Pat. mit progredienten, metastasierten Pan-NET zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber Placebo (11,0 vs. 4,6 Monate; HR 0,35 [67]). Ein großer Anteil der Studienteilnehmenden war bereits systemisch vorbehandelt, insbesondere mit SSA und/oder Chemotherapie. Everolimus ist daher eine etablierte Therapieoption bei progredienten Pan-NET; die Wahl der Therapielinie richtet sich nach Tumordynamik, Remissionsbedarf und vorausgegangenen Behandlungen.

Auch bei nichtfunktionellen gastrointestinalen NET konnte in der Phase-III-Studie RADIANT-4 eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens nachgewiesen werden (11,0 vs. 3,9 Monate; HR 0,48 [68]). Die Wirksamkeit war sowohl bei gastrointestinalen als auch bei pulmonalen und anderen NET konsistent.

In der COOPERATE-2-Studie führte die Kombination von Everolimus mit Pasireotid bei Pan-NET zu einer höheren objektiven Ansprechrate, jedoch nicht zu einer signifikanten Verlängerung des primären Endpunkts PFS; zudem traten relevante zusätzliche Nebenwirkungen auf [69]. Eine routinemäßige Kombination wird daher nicht empfohlen. Neuere Daten, unter anderem aus der japanischen STARTER-NET-Studie mit Everolimus plus Lanreotid, weisen jedoch darauf hin, dass der Stellenwert einer Kombination mit SSA nicht abschließend geklärt ist.

Die optimale Position von Everolimus innerhalb der Therapiesequenz hat sich durch aktuelle randomisierte Studien verändert. Die Phase-III-Studie COMPETE zeigte bei Pat. mit progredienten SSTR-positiven GEP-NET ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben unter ¹⁷⁷Lu-Edotreotid im Vergleich zu Everolimus (23,9 vs. 14,1 Monate; HR 0,67 [65]).

Die randomisierte SEQTOR-Studie verglich bei progredienten Pan-NET die Sequenz Everolimus gefolgt von STZ/5-FU mit der inversen Sequenz STZ/5-FU gefolgt von Everolimus. Eine Überlegenheit der Chemotherapie gegenüber Everolimus hinsichtlich des PFS wurde nicht gezeigt; auch für das Gesamtüberleben ergab sich kein Vorteil einer der beiden Sequenzen. Das mediane PFS in der ersten Therapielinie betrug 19,4 Monate unter Everolimus und 22,7 Monate unter STZ/5-FU. STZ/5-FU erzielte jedoch eine höhere objektive Ansprechrate (30,3% vs. 11,6%). Die Interpretation wird dadurch eingeschränkt, dass ein relevanter Anteil der eingeschlossenen Pat. trotz geforderter Progression diese nicht aufwies und zuvor schon eine systemische antitumorale Therapie erhalten hatte (40% erhielten SSA). Bei hoher Tumorlast oder notwendiger Tumorremission wird daher häufig eine Chemotherapie bevorzugt, während Everolimus insbesondere bei langsam progredienter Erkrankung zur Krankheitsstabilisierung eingesetzt werden kann [70].

Bei funktionell aktiven NET ist Everolimus nicht zur Behandlung hormoneller Syndrome zugelassen. Ein klinischer Nutzen kann im Einzelfall, insbesondere beim metastasierten Insulinom oder bei therapierefraktären hormonellen Syndromen, beobachtet werden.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Stomatitis, Diarrhö, Fatigue, Infektionen, Hyperglykämie sowie eine nichtinfektiöse Pneumonitis. Die meisten Nebenwirkungen sind durch Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung beherrschbar. Aufgrund des Risikos schwerer Infektionen, metabolischer Komplikationen und seltener schwerwiegender pulmonaler Nebenwirkungen sind eine sorgfältige Patientenschulung sowie regelmäßige klinische und laborchemische Kontrollen erforderlich.

Bei ausgewählten NET G3 kann Everolimus im Einzelfall erwogen werden, belastbare prospektive Daten liegen jedoch bislang nicht vor.

Sunitinib ist ein oraler Multityrosinkinase-Inhibitor mit Hemmung unter anderem von VEGFR-, PDGFR-, KIT-, FLT3- und RET-Signalwegen und stellt eine etablierte Therapieoption bei progredienten, gut differenzierten pankreatischen NET (G1/G2) dar. Die antiproliferative Wirkung beruht überwiegend auf einer Hemmung der Tumorangiogenese und einer Stabilisierung des Tumorwachstums; objektive Tumorremissionen werden nur selten beobachtet. Die Zulassung basiert auf einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie bei Pat. mit fortgeschrittenen, nicht resektablen oder metastasierten pankreatischen NET. Unter Sunitinib (37,5 mg kontinuierlich einmal täglich) wurde das mediane progressionsfreie Überleben gegenüber Placebo signifikant verlängert (11,4 vs. 5,5 Monate; HR 0,42). Darüber hinaus zeigte sich eine höhere objektive Ansprechrate (9,3% vs. 0%) sowie ein Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben [71- 73]. Sunitinib stellt daher eine Standardtherapie bei progredienten pankreatischen NET G1/G2 dar und kann sowohl nach als auch vor einer Chemotherapie oder Everolimus eingesetzt werden. Außerhalb von pankreatischen NET gibt es keine ausreichende Datenlage, die eine Therapie mit Sunitinib rechtfertigt. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Diarrhö, Übelkeit, Fatigue, arterielle Hypertonie, Hand-Fuß-Syndrom, Mukositis, Hypothyreose, Zytopenien sowie Haarverfärbungen. Blutdruck, Schilddrüsenfunktion und Laborparameter sollten regelmäßig kontrolliert werden. Dosisreduktionen oder Therapieunterbrechungen sind bei einem Teil der Pat. erforderlich, ermöglichen jedoch meist eine Fortführung der Behandlung.

Cabozantinib ist ein oraler Multityrosinkinase-Inhibitor mit Aktivität gegen MET, VEGFR2, AXL, RET, KIT, ROS1 und weitere Signalwege. Durch die gleichzeitige Hemmung mehrerer proangiogener und tumorspezifischer Signalwege weist Cabozantinib eine ausgeprägte antiproliferative und antiangiogene Wirkung auf und stellt eine wichtige Therapieoption bei vorbehandelten NET dar. Die Zulassung basiert auf der randomisierten Phase-III-Studie CABINET, in der Pat. mit progredienten, vorbehandelten pankreatischen und extrapanreatischen NET (50% GI-NET, 20% Lungen-NET, 16% CUP-NET) eingeschlossen wurden. Beide Gruppen waren vortherapiert, im Median 2 Vortherapien in der extrapankreatischen und 3 Vortherapie in der pankreatischen NET-Kohorte.

In beiden unabhängigen Studienkohorten führte Cabozantinib gegenüber Placebo zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Bei pankreatischen NET betrug das mediane progressionsfreie Überleben 13,8 vs. 4,4 Monate (HR 0,23), bei extrapankreatischen NET 8,4 vs. 3,9 Monate (HR 0,40). Zusätzlich wurden höhere objektive Ansprechraten und eine anhaltende Krankheitskontrolle erzielt [74]. Eine aktuelle vordefinierte Subgruppenanalyse der CABINET-Studie untersuchte erstmals den Stellenwert von Cabozantinib bei gut differenzierten NET G3 (Ki-67 >20%). Insgesamt wurden 24 Pat. mit pankreatischen und extrapankreatischen NET G3 ausgewertet. Cabozantinib verlängerte das mediane progressionsfreie Überleben gegenüber Placebo von 3,0 auf 7,9 Monate (HR 0,15; 95%-KI 0,04–0,57). Die objektive Ansprechrate betrug 25% unter Cabozantinib gegenüber 0% unter Placebo [70]; das Sicherheitsprofil entsprach den Ergebnissen der Gesamtstudie. Obwohl die Patientenzahl begrenzt war, stellt diese Analyse die erste randomisierte Evidenz für die Wirksamkeit eines Tyrosinkinase-Inhibitors bei gut differenzierten NET G3 dar und unterstützt den Einsatz von Cabozantinib auch in dieser Patientengruppe [75]. Cabozantinib stellt damit eine wichtige Therapieoption für progrediente pankreatische und extrapankreatische NET nach mindestens einer vorausgegangenen systemischen Therapie (außer SSA) dar. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Diarrhö, Fatigue, arterielle Hypertonie, Mukositis, Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie (Hand-Fuß-Syndrom), Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit, Proteinurie und laborchemische Veränderungen der Leberwerte. Seltene, jedoch potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen umfassen gastrointestinale Perforationen, Fistelbildungen, Blutungen und thromboembolische Ereignisse. Eine engmaschige klinische und laborchemische Überwachung sowie ein konsequentes Nebenwirkungsmanagement sind daher erforderlich.

Eine systemische Chemotherapie besitzt insbesondere bei fortgeschrittenen pankreatischen NET sowie bei GEP-NET G3 einen Stellenwert. Bei gut differenzierten nicht-pankreatischen gastrointestinalen NET G1/G2 sind die Ansprechraten dagegen gering; eine routinemäßige Chemotherapie wird daher nicht empfohlen. Sie kann bei hoher Tumordynamik, hoher Tumorlast, einem Ki-67 im oberen G2-Bereich oder erforderlicher rascher Tumorverkleinerung im Einzelfall erwogen werden.

SSA sind bei funktionell aktiven Lungen-NET die Therapie der ersten Wahl zur Kontrolle hormonell bedingter Symptome. Eine antiproliferative Therapie mit Octreotid LAR oder Lanreotid kann zudem bei SSTR-positiven, langsam progredienten Lungen-NET mit geringer bis moderater Tumorlast eingesetzt werden. Die Evidenz beruht überwiegend auf retrospektiven Serien, kleineren prospektiven Untersuchungen und extrapolierten Daten aus GEP-NET-Studien [83]. In der SPINET-Studie mit pulmonalen NET zeigte sich ein mPFS von 16,6 Monaten unter SSA-Therapie (21,9 Monate in typischen und 13,8 Monate in atypischen Karzinoiden). Bei deutlicher Tumorprogression, hoher Tumorlast oder erforderlicher Tumorverkleinerung ist eine alleinige SSA-Therapie in der Regel nicht ausreichend. Formal besteht keine Zulassung für eine SSA-Therapie in Lungen-NET-Pat in antiproliferativer Intention. Bei einer Zunahme hormoneller Symptome wie dem Karzinoidsyndrom kann trotz radiologisch stabiler Erkrankung eine Verkürzung des Applikationsintervalls oder eine zusätzliche Gabe kurzwirksamen Octreotids erwogen werden. Ein radiologischer Progress unter SSA in Standarddosierung sollte dagegen Anlass zur Prüfung einer wirksameren antiproliferativen Therapie sein.

Everolimus ist eine etablierte und in Europa zugelassene Therapie bei progredienten, nichtfunktionellen, gut differenzierten Lungen-NET. Grundlage ist insbesondere die Phase-III-Studie RADIANT-4, in der Everolimus bei nichtfunktionellen gastrointestinalen und pulmonalen NET das progressionsfreie Überleben gegenüber Placebo signifikant verlängerte [68]. In der präspezifizierten Lungen-NET-Subgruppe zeigte sich ebenfalls eine relevante Reduktion des Progressionsrisikos. Everolimus eignet sich insbesondere bei radiologisch progredienter Erkrankung, fehlendem hohem Remissionsdruck und nicht ausreichender oder heterogener SSTR-Expression. Die objektive Ansprechrate ist gering (unter 5%); das Therapieziel besteht überwiegend in der Krankheitsstabilisierung. Die randomisierte Phase-II-Studie LUNA zeigte eine antiproliferative Aktivität von Everolimus bei fortgeschrittenen Lungen- und Thymuskarzinoiden. Die Kombination mit Pasireotid führte jedoch nicht zu einem ausreichend belegten Zusatznutzen, sodass eine routinemäßige Kombination zielgerichteter Substanzen mit SSA außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen wird [84].

Die PRRT mit ¹⁷⁷Lu-DOTATATE kann bei progredienten Lungen-NET mit hoher und homogener SSTR-Expression erwogen werden. Vor Therapiebeginn ist durch eine SSTR-PET/CT sicherzustellen, dass alle klinisch relevanten Tumormanifestationen eine ausreichende Rezeptorexpression aufweisen. Bei höherer Tumordynamik oder diskordanter Bildgebung kann ergänzend eine FDG-PET/CT zur Erfassung SSTR-negativer, biologisch aggressiver Tumoranteile sinnvoll sein. Atypische Karzinoide weisen jedoch nur in etwa 50% eine hinreichende SSTR-Expression auf. Für Lungen-NET liegen bislang keine abgeschlossenen randomisierten Phase-III-Daten vor. Retrospektive Studien und prospektive Kohorten zeigen jedoch relevante Krankheitskontroll- und Ansprechraten sowie häufig langanhaltende progressionsfreie Intervalle [85, 86]. Die PRRT ist daher insbesondere bei progredienter, SSTR-positiver Erkrankung nach SSA, Everolimus oder Chemotherapie eine wichtige Therapieoption. Die laufende randomisierte Phase-III-Studie LEVEL vergleicht ¹⁷⁷Lu-Edotreotid direkt mit Everolimus bei fortgeschrittenen Lungen- und Thymus-NET und soll den Stellenwert sowie die optimale Sequenz der PRRT weiter definieren [87]. Bis zum Vorliegen dieser Daten sollte die Indikation individuell im NET-Tumorboard gestellt werden.

Eine Temozolomid-basierte Chemotherapie kann bei progredienten Lungen-NET eingesetzt werden, als Temozolomid-Monotherapie oder als Kombination mit Capecitabin (CAPTEM). Sie kommt insbesondere bei atypischen Karzinoiden, höherer Proliferationsaktivität, rascher Tumordynamik, hoher Tumorlast oder erforderlicher objektiver Tumorverkleinerung in Betracht. Prospektive Daten liegen unter anderem aus der Phase-II-Studie ATLANT zur Kombination aus Lanreotid und Temozolomid vor; zusätzlich bestehen kleinere prospektive und retrospektive Serien. CAPTEM weist relevante Krankheitskontroll- und Ansprechraten auf [48, 82, 88].

Oxliplatinbasierte Kombinationen, vorrangig FOLFOX und seltener GemOX, werden ebenso bei Lungen-NET eingesetzt, mit einer ORR von 20% und einem mPFS von 15 Monaten [89]. Eine Therapie mit Platin plus Etoposid wird in der Regel bei Lungen-NET nicht eingesetzt. Bei Pat. mit atpyischem Karzinoid, sehr rascher Progression, hoher Proliferationsaktivität oder morphologisch besonders aggressivem Verhalten kann diese Therapie im Einzelfall diskutiert werden; zuvor sollte eine erneute pathologische Abgrenzung gegenüber einem NEC erfolgen.

Für antiangiogene Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden bei extrapankreatischen NET antiproliferative Effekte gezeigt. Die Evidenz speziell für Lungen-NET ist jedoch begrenzt. Der Einsatz sollte sich nach Zulassungsstatus, Vortherapien und individueller Nutzen-Risiko-Abwägung richten. Cabozantinib verlängerte in der CABINET-Studie das progressionsfreie Überleben bei vorbehandelten extrapankreatischen NET. Da diese Kohorte auch Pat. mit Lungen-NET einschloss (mPFS 8,2 Monate), ist Cabozantinib nach vorausgegangener systemischer Therapie eine zugelassene Behandlungsoption [74].

Bei SSTR-positiver, langsam progredienter Erkrankung ist zunächst eine Therapie mit SSA möglich. Bei relevantem Progress kommen Everolimus, PRRT, Chemotherapie und in späteren Linien Cabozantinib in Betracht. Everolimus und Cabozantinib sind zugelassene Therapien; PRRT ist bei Lungen-NET off label. Ob PRRT gegenüber Everolimus zu bevorzugen ist, ist nicht geklärt und wird in der LEVEL-Studie untersucht. Daher ist eine starre Sequenz nicht validiert: Bei hoher homogener SSTR-Expression kann PRRT früh eingesetzt werden, während Everolimus insbesondere bei geringer oder heterogener Rezeptorexpression geeignet ist. Bei hoher Tumorlast, rascher Progression oder erforderlicher Tumorverkleinerung sollte eine Temozolomid- oder Oxaliplatin-basierte Chemotherapie frühzeitig geprüft werden. Die Auswahl sollte anhand von Tumorwachstum, SSTR- und gegebenenfalls FDG-PET-Befund, Histologie, Proliferationsaktivität, Remissionsbedarf, Organfunktion, Komorbiditäten und Patientenpräferenz erfolgen.

Standard der Erstlinientherapie ist die Kombination aus Carboplatin und Etoposid oder alternativ Cisplatin und Etoposid, unabhängig von der gastroenteropankreatischen Primärtumorlokalisation sowie von der klein- oder großzelligen Morphologie. Ein sicherer Wirksamkeitsvorteil von Cisplatin gegenüber Carboplatin ist nicht belegt; aufgrund der meist günstigeren Verträglichkeit wird häufig Carboplatin bevorzugt. Die objektiven Ansprechraten liegen bei etwa 30-50%, das mediane Gesamtüberleben überwiegend zwischen 7 und 12 Monaten [37].

Cisplatin plus Irinotecan war in einer randomisierten Phase-III-Studie Cisplatin plus Etoposid nicht überlegen und stellt in Europa keinen bevorzugten Standard dar. Auch für CAPTEM oder FOLFIRINOX besteht derzeit keine ausreichende Evidenz als reguläre Erstlinientherapie von GEP-NEC. Eine primäre Kombination der Platinchemotherapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor kann – anders als beim kleinzelligen Lungenkarzinom – bei GEP-NEC außerhalb klinischer Studien aktuell nicht empfohlen werden.

Bei Ansprechen und ausreichender Verträglichkeit werden in der Regel vier bis sechs Zyklen, häufig sechs Zyklen, durchgeführt. Aufgrund des relevanten Anteils primär refraktärer Erkrankungen sollte eine erste bildgebende Verlaufskontrolle bereits nach 8-12 Wochen erfolgen.

Nach Progress unter einer platinhaltigen Erstlinientherapie existiert kein in Phase-III-Studien etablierter Standard. Bei fehlender molekular stratifizierter Therapieoption stellt FOLFIRI die am besten untersuchte Zweitlinienchemotherapie dar. In der randomisierten Phase-II-Studie PRODIGE 41-BEVANEC führte die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu keiner Verbesserung des Gesamtüberlebens. Unter FOLFIRI allein wurden eine objektive Ansprechrate von 18%, ein medianes progressionsfreies Überleben von 3,5 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 8,9 Monaten erreicht. FOLFIRI kann daher als bevorzugte Zweitlinienoption bei Pat. in ausreichendem Allgemeinzustand eingesetzt werden [90].

Alternativen sind FOLFOX beziehungsweise CAPOX. Die Evidenz ist geringer und beruht überwiegend auf retrospektiven Analysen. Eine Temozolomid-basierte Therapie, insbesondere CAPTEM, kann in ausgewählten Fällen erwogen werden, besitzt bei morphologisch gesicherten NEC jedoch eine deutlich weniger belastbare Datenbasis als bei gut differenzierten NET G3.

In der randomisierten Phase-II-Studie NET-02 erreichte die Kombination aus nanoliposomalem Irinotecan, 5-FU und Folinsäure den vorgegebenen Endpunkt der 6-Monats-PFS-Rate und stellt eine weitere mögliche Folgelinienoption dar. Docetaxel erreichte diesen Endpunkt nicht. Ein eindeutiger Wirksamkeitsvorteil gegenüber konventionellem FOLFIRI ist nicht belegt [91].

Bei Pat. mit gutem Ansprechen auf die Erstlinientherapie und einem ausreichend langen platinfreien Intervall von 6 Monaten kann ein Rechallenge mit Carboplatin oder Cisplatin plus Etoposid erwogen werden. In retrospektiven Serien wurden erneut objektive Remissionen und Krankheitsstabilisierungen beobachtet; die Entscheidung sollte von Dauer und Tiefe des initialen Ansprechens, Allgemeinzustand und kumulativer Toxizität abhängig gemacht werden.

Eine nicht-biomarkerselektierte Monotherapie mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren zeigt bei GEP-NEC insgesamt nur geringe Ansprechraten und stellt keinen allgemeinen Therapiestandard dar. Auch die routinemäßige Kombination einer Immuntherapie mit Platin/Etoposid ist derzeit nicht ausreichend belegt.

Bei Nachweis von dMMR/MSI-H oder einer hohen Tumormutationslast kann hingegen eine tumoragnostische Immuntherapie eingesetzt werden. dMMR/MSI-H findet sich bei ungefähr 5%, eine TMB ≥10 Mutationen/Megabase bei etwa 7% der GEP-NEC. Für solche molekular definierten Tumoren kommen insbesondere PD-1-Inhibitoren wie Pembrolizumab beziehungsweise – bei dMMR – Dostarlimab entsprechend Zulassungsstatus, Vortherapie und Primärtumorlokalisation infrage. Ein Einsatz richtet sich nach der jeweiligen tumoragnostischen Zulassung beziehungsweise kann eine individuelle Kostenübernahme erforderlich machen. Die Entscheidung sollte im molekularen Tumorboard erfolgen.

Wegen der limitierten Wirksamkeit konventioneller Folgetherapien sollte bei fortgeschrittenem GEP-NEC möglichst frühzeitig ein breites DNA- und gegebenenfalls RNA-basiertes molekulares Profiling erfolgen. Die Ergebnisse sollten in einem molekularen Tumorboard bewertet werden.

BRAF-Veränderungen werden bei GEP-NEC in etwa 7-20% beobachtet, bei kolorektalen NEC in einzelnen Serien deutlich häufiger. Klinisch relevant ist insbesondere BRAF V600E. Bei nicht-kolorektalen BRAF-V600E-mutierten NEC kann eine kombinierte BRAF-/MEK-Hemmung, beispielsweise mit Dabrafenib und Trametinib, erwogen werden. Bei kolorektaler Primärlokalisation ist aufgrund der EGFR-vermittelten Resistenz eine Kombination aus Encorafenib und Cetuximab entsprechend den Therapiekonzepten des BRAF-V600E-mutierten kolorektalen Karzinoms vorzuziehen. Die Evidenz speziell bei NEC beruht bislang überwiegend auf Fallserien und molekular stratifizierten Kohorten.

KRAS-Mutationen finden sich abhängig von der Primärtumorlokalisation bei etwa 8-30% der GEP-NEC. Der KRAS-Status sollte daher im Rahmen eines umfassenden NGS-Panels erfasst werden. Für die Mehrzahl der KRAS-Varianten besteht derzeit keine etablierte NEC-spezifische Therapie. Bei den bei NEC sehr seltenen prinzipiell adressierbaren Veränderungen, beispielsweise KRAS G12C, sollte eine Behandlung nach Empfehlung im molekularen Tumorboard und bevorzugt im Rahmen klinischer Studien geprüft werden. Bzgl. der neueren Pan-RAS- oder spezifischen selektiven KRAS-Inhibitoren gibt es derzeit außerhalb des Pankreaskarzinoms und insbesondere für NEC keine belastbaren Daten.

Das Panel sollte darüber hinaus seltene, aber potenziell relevante Veränderungen wie NTRK-, RET- oder ALK-Fusionen, HER2-Amplifikation, BRCA1/-2 beziehungsweise andere homologe Rekombinationsdefekte sowie weitere tumorspezifisch adressierbare Alterationen erfassen. Die klinische Relevanz eines breiten genomischen und transkriptomischen Profilings bei fortgeschrittenen NEN wird durch die aktuelle Analyse des NCT/DKTK-MASTER-Programms unterstützt [92]. Die Therapie richtet sich nach Evidenz, Zulassungsstatus und erwartetem klinischem Nutzen.

DLL3 wird bei einem hohen Anteil von NEC exprimiert und stellt ein vielversprechendes therapeutisches Ziel dar. Der Nachweis erfolgt immunhistochemisch; eine einheitliche, allgemein validierte Definition der erforderlichen Expressionshöhe für GEP-NEC besteht noch nicht. Eine DLL3-Immunhistochemie sollte insbesondere bei fortgeschrittenem, mehrfach vorbehandeltem GEP-NEC erwogen werden, wenn der Einschluss in eine DLL3-gerichtete klinische Studie möglich ist.

Der DLL3/CD3-bispezifische T-Zell-Engager Obrixtamig (BI 764532) zeigte in frühen Studien bei DLL3-exprimierenden NEC klinische Aktivität. In einer vorselektierten Kohorte extrapulmonaler NEC mit hoher DLL3-Expression wurden vorläufig eine objektive Ansprechrate von etwa 40%, eine Krankheitskontrollrate von 67% und eine mediane Ansprechdauer von 7,9 Monaten berichtet [93]. Die publizierten Phase-I-Daten bestätigen damit die klinische Aktivität von Obrixtamig bei DLL3-exprimierenden NEC; für GEP-NEC besteht derzeit keine reguläre Zulassung.

Tarlatamab ist ebenfalls ein DLL3/CD3-bispezifischer T-Zell-Engager und für das vorbehandelte kleinzellige Lungenkarzinom in Deutschland zugelassen [94]. Eine Zulassung oder ausreichend belastbare Evidenz für GEP-NEC besteht derzeit nicht. Der Einsatz bei DLL3-positivem GEP-NEC sollte daher innerhalb klinischer Studien erfolgen [95]. Nebenwirkungen wie Zytokinfreisetzungssyndrom und neurologische Toxizität erfordern eine Anwendung in entsprechend erfahrenen Zentren.

Eine Mangelernährung ist bei Pat. mit fortgeschrittenen NEN häufig und kann durch verminderte Nahrungsaufnahme, chronische Diarrhö, Maldigestion, Malabsorption oder tumorbedingten Hypermetabolismus verursacht werden. Regelmäßige Gewichtskontrollen sowie ein standardisiertes Screening auf Mangelernährung sollten Bestandteil jeder Verlaufskontrolle sein. Ziel der Ernährungstherapie ist der Erhalt von Körpergewicht, Muskelmasse und Lebensqualität. Restriktive Diäten ohne gesicherte Evidenz, einschließlich ketogener oder sogenannter „Krebsdiäten“, werden nicht empfohlen.

Grundsätzlich wird eine individuell angepasste, ausgewogene Mischkost empfohlen. Mehrere kleinere Mahlzeiten über den Tag verteilt werden häufig besser vertragen als wenige große Mahlzeiten. Bei persistierenden Beschwerden kann ein Ernährungstagebuch hilfreich sein, um individuell unverträgliche Lebensmittel zu identifizieren. Eine generelle Eliminationsdiät ist dagegen nicht sinnvoll.

SSA hemmen neben der hormonellen Sekretion auch die exokrine Pankreasfunktion sowie die Gallenblasenmotilität. Dadurch können Steatorrhö, Blähungen, abdominale Beschwerden und Mangel an fettlöslichen Vitaminen entstehen. Bei neu auftretender Diarrhö unter SSA sollte daher nicht ausschließlich an eine Tumorprogression gedacht werden, sondern auch an eine exokrine Pankreasinsuffizienz.

Bei klinischem Verdacht auf eine Maldigestion sollten eine Bestimmung der fäkalen Elastase sowie gegebenenfalls eine probatorische Pankreasenzym-Substitution erfolgen. Die Enzyme sollten zu allen Haupt- und Zwischenmahlzeiten eingenommen und entsprechend dem Fettgehalt der Mahlzeit dosiert werden. Bei persistierenden Fettstühlen trotz adäquater Enzymtherapie sollten Dosierung, Einnahmezeitpunkt und gegebenenfalls eine zusätzliche Säuresuppression überprüft werden. Zusätzlich sollten fettlösliche Vitamine (A, D, E und K) regelmäßig kontrolliert und bei Bedarf substituiert werden.

Nach partieller oder totaler Pankreatektomie entwickeln viele Pat. eine exokrine Pankreasinsuffizienz und nach totaler Pankreatektomie zusätzlich einen insulinpflichtigen Diabetes mellitus. Eine lebenslange Enzymsubstitution ist bei klinischer oder laborchemischer exokriner Insuffizienz indiziert.

Die Ernährung sollte energiereich und eiweißreich erfolgen. Eine Fettrestriktion ist bei suffizienter Enzymsubstitution in der Regel nicht erforderlich. Vielmehr sollte die Enzymdosis an den Fettgehalt der Mahlzeit angepasst werden. Zusätzlich sollten Vitamin B12 (nach Duodenopankreatektomie), Eisen, Folsäure, Calcium, Vitamin D sowie weitere Mikronährstoffe regelmäßig kontrolliert werden.

Pat. nach Ileum- oder ausgedehnten Dünndarmresektionen entwickeln häufig eine Gallensäuremalabsorption, beschleunigte Darmpassage sowie Resorptionsstörungen von Vitamin B12 und fettlöslichen Vitaminen. Bei größeren Ileumresektionen kann zusätzlich ein Kurzdarmsyndrom entstehen.

Die Ernährung sollte individuell angepasst werden. Kleinere, häufige Mahlzeiten werden meistens besser vertragen. Bei Gallensäureverlustsyndrom kann eine Behandlung mit Gallensäurebindern sinnvoll sein (Colestyramin). Vitamin B12 sollte regelmäßig kontrolliert und bei terminaler Ileumresektion meist parenteral substituiert werden. Oxalatreiche Lebensmittel sollten insbesondere bei ausgedehnten Ileumresektionen aufgrund des erhöhten Risikos einer enterischen Hyperoxalurie und Nephrolithiasis nur in moderaten Mengen aufgenommen werden.

Beim Karzinoidsyndrom können Diarrhö, beschleunigte Darmpassage und hormonvermittelte Stoffwechselveränderungen zu Gewichtsverlust und Mangelernährung beitragen. Eine ausreichende Kontrolle des Karzinoidsyndroms durch SSA stellt die wichtigste supportive Maßnahme dar.

Ein Teil der Pat. berichtet über eine Symptomzunahme nach Aufnahme histamin- oder biogenaminreicher Lebensmittel. Hierzu zählen unter anderem gereifter Käse, geräucherte oder fermentierte Fleisch- und Wurstwaren, Alkohol (insbesondere Rotwein), Sauerkraut sowie bestimmte Fischprodukte. Da individuelle Unterschiede bestehen, sollte auf eine generelle Verbotsliste verzichtet werden. Stattdessen wird empfohlen, persönliche Trigger mithilfe eines Ernährungsprotokolls zu identifizieren und gezielt zu meiden.

Bei ausgeprägtem Serotoninüberschuss kann durch den erhöhten Tryptophanverbrauch ein Niacin-(Vitamin-B3)-Mangel bis hin zur Pellagra entstehen. Bei klinischem Verdacht oder nachgewiesenem Mangel sollte eine entsprechende Substitution erfolgen. Regelmäßige Kontrollen des Ernährungsstatus und der Mikronährstoffe sind insbesondere bei Pat. mit chronischer Diarrhö oder Gewichtsverlust sinnvoll. Weitere wichtige Informationen zur Ernährung finden Betroffene auch in der Patientenbroschüre von der Selbsthilfegruppe Netzwerk (https://www.netzwerk-net.de/wp-content/uploads/2024/06/net_ernaehrungsbroschuere-2024).

Bei Pat. mit chronischer Diarrhö, exokriner Pankreasinsuffizienz oder nach gastrointestinalen Resektionen sollten regelmäßig Vitamin B12, Vitamin D, fettlösliche Vitamine (A, E, K), Eisen, Folsäure, Zink, Selen und gegebenenfalls Magnesium bestimmt werden. Eine Substitution sollte ausschließlich bei nachgewiesenem oder klinisch wahrscheinlichem Mangel erfolgen. Eine routinemäßige hochdosierte Vitamin- oder Spurenelementgabe ohne nachgewiesenen Mangel wird nicht empfohlen.

Knochenmetastasen sind bei fortgeschrittenen neuroendokrinen Neoplasien nicht selten und werden durch die zunehmende Anwendung sensitiver funktioneller Bildgebung, insbesondere der SSTR-PET/CT, häufiger diagnostiziert. In einer Metaanalyse lag ihre Prävalenz bei etwa 18%; in einer aktuellen großen SSTR-PET/CT-Serie von Pat. mit Dünndarm- und pankreatischen NET wurden ossäre Metastasen bei 18,4% nachgewiesen und waren bei Dünndarm-NET deutlich häufiger als bei pankreatischen NET. In einer deutschen Zentrumsserie fanden sich Knochenmetastasen bei 12,6% aller NEN-Pat.; etwa 42% der betroffenen Pat. hatten Knochenschmerzen und 12% pathologische Frakturen. Knochenmetastasen betreffen überwiegend das axiale Skelett und sind häufig multifokal [96, 97].

Die Therapie sollte sich an Symptomatik, Zahl und Lokalisation der Metastasen, Fraktur- bzw. Kompressionsrisiko sowie der systemischen Tumorsituation orientieren. Bei einer asymptomatischen isolierten Knochenmetastase ohne Frakturgefahr oder drohende neurologische Komplikation ist insbesondere bei langsam proliferierenden NET eine aktive Überwachung („watch and wait“) mit bildgebenden Verlaufskontrollen vertretbar. Dies entspricht auch der Empfehlung der deutschen NET-Leitlinie.

Bei multiplen, insbesondere osteolytischen Knochenmetastasen können Bisphosphonate, insbesondere Zoledronsäure, oder Denosumab zur Prävention skelettbezogener Ereignisse eingesetzt werden. NEN-spezifische randomisierte Studien zum Nutzen dieser Substanzen fehlen jedoch, sodass Indikation und Therapiedauer individuell festgelegt werden sollten. Vor und während einer antiresorptiven Therapie sind insbesondere Nierenfunktion, Calcium- und Vitamin-D-Status sowie das Risiko einer Kieferosteonekrose zu berücksichtigen. Auch unabhängig von Knochenmetastasen sollte bei NET auf die Knochengesundheit geachtet werden: Eine aktuelle Untersuchung zeigte häufig Vitamin-D-Mangel, Osteopenie und eine beeinträchtigte trabekuläre Knochenstruktur [98].

Bei schmerzhaften Knochenmetastasen, drohender Fraktur oder lokaler Kompression ist die lokale Strahlentherapie eine wirksame Behandlungsoption und sollte frühzeitig eingesetzt werden. Bei SSTR-positiver multifokaler ossärer Metastasierung kann zudem die PRRT Bestandteil des systemischen Therapiekonzeptes sein; bei einzelnen schmerzhaften, gut bestrahlbaren Läsionen sollte jedoch die lokale Radiotherapie bevorzugt werden [99].

Eine operative Versorgung sollte bei drohender oder manifester pathologischer Fraktur, Instabilität tragender Skelettabschnitte, Wirbelkörpermetastasen mit Instabilität oder neurologischer Gefährdung sowie bei ausgewählten solitären bzw. oligometastatischen Läsionen geprüft werden. Anders als bei vielen aggressiven metastasierten Tumorerkrankungen können Pat. mit gut differenzierten NET trotz Fernmetastasierung über viele Jahre leben. Daher sollte bei mechanisch relevanten Knochenmetastasen nicht ausschließlich palliativ gedacht werden; bei geeigneten Pat. kann eine langfristig stabile operative Rekonstruktion oder Stabilisierung sinnvoll sein. Die Entscheidung sollte interdisziplinär unter Einbeziehung von Orthopädie/Unfallchirurgie bzw. Wirbelsäulenchirurgie und Strahlentherapie erfolgen. Die aktuelle Literatur unterstreicht dabei die klinische Relevanz ossärer Manifestationen auch bei Lungen-NET [100].

Auch nach R0-Resektion besteht bei GEP-NET ein langfristiges Rezidivrisiko. Spätrezidive können insbesondere bei pankreatischen und Dünndarm-NET sowie bei typischen Bronchuskarzinoiden noch nach mehr als zehn Jahren auftreten. Die Nachsorge sollte deshalb bei relevanter Rezidivgefährdung langfristig und häufig über zehn Jahre hinaus erfolgen. Bei jungen Pat., nodalpositiver Erkrankung, höherem Grading oder weiteren Risikofaktoren kann eine lebenslange klinische Nachsorge gerechtfertigt sein.

Nach R0-Resektion sollte die Nachsorge nach Primärtumor und Risikoprofil differenziert werden. Bei Pan-NET G1 ohne zusätzliche Risikofaktoren kann die erste bildgebende Kontrolle nach etwa 6 Monaten erfolgen. Bei Pan-NET G2, insbesondere bei höherem G2, nodalpositiver Erkrankung oder initialen Lebermetastasen nach vollständiger Resektion, sollte bereits nach etwa 3 Monaten ein postoperatives Staging erfolgen. Bei NET G3 sind initial Kontrollen etwa alle 3 Monate angemessen. Bei dauerhaft fehlendem Tumornachweis können die Intervalle im Verlauf verlängert werden.

Für Pan-NET ist aufgrund des im Vergleich zu Dünndarm-NET höheren und biologisch heterogeneren Rezidivrisikos eine engere risikoadaptierte Nachsorge sinnvoll: bei G2 beziehungsweise weiteren Risikofaktoren erste Bildgebung nach etwa 3 Monaten, bei niedrigem Risiko/G1 nach etwa 6 Monaten; anschließend in den ersten zwei bis drei Jahren meist alle 6 Monate und später jährlich. Dünndarm-NET weisen häufig eine andere, meist indolentere Biologie auf; nach einer postoperativen Ausgangsuntersuchung nach etwa 6 Monaten können bei niedrigem Risiko Intervalle von 6-12 Monaten gewählt werden. Die Nachsorge sollte langfristig erfolgen.

Nach lokaler oder endoskopischer Resektion kleiner gastrischer, duodenaler oder rektaler NET gelten organspezifische Nachsorgekonzepte. Bei sehr kleinen, vollständig resezierten Tumoren ohne Risikofaktoren kann die Nachsorge reduziert werden. Für ein R0-reseziertes Appendix-NET unter 1 cm ohne Risikofaktoren ist z.B. keine tumorspezifische Nachsorge erforderlich.

GEP-NEC weisen ein hohes Risiko für frühe Rezidive und Fernmetastasen auf. Nach abgeschlossener kurativ intendierter Therapie sollten klinische und bildgebende Kontrollen in den ersten zwei Jahren etwa alle 3 Monate erfolgen. Im dritten Jahr können Intervalle von 3-6 Monaten gewählt werden, anschließend bei fortbestehender Tumorfreiheit alle 6-12 Monate. Die Nachsorge sollte mindestens fünf Jahre fortgeführt werden; bei individuellem Risiko kann sie verlängert werden.

Als Standardverfahren dient eine kontrastmittelverstärkte CT von Thorax, Abdomen und Becken. Eine Leber-MRT ist bei unklaren oder leberdominanten Befunden sinnvoll. Eine SSTR-PET/CT besitzt bei schlecht differenzierten NEC wegen häufig geringer oder heterogener Rezeptorexpression keinen regelhaften Stellenwert. Eine FDG-PET/CT kann bei kurativem Therapiekonzept, unklaren CT-Befunden oder Verdacht auf ein nicht erfasstes Rezidiv ergänzend eingesetzt werden. Zur Routinekontrolle sollte allerdings keine FDG-PET/CT erfolgen. Für hochproliferative NEN empfiehlt die deutsche Leitlinie [26] initial mindestens dreimonatliche bildgebende Kontrollen.

Unter systemischer Therapie sollte die erste radiologische Kontrolle nach zwei bis drei Therapiezyklen, in der Regel nach 6-9 Wochen, erfolgen. Weitere Kontrollen sollten etwa alle 2-3 Monate durchgeführt werden. Bei klinischer Verschlechterung oder Verdacht auf primäre Refraktärität ist eine frühere Bildgebung erforderlich.

Die Verlaufskontrolle erfolgt überwiegend mittels CT von Thorax, Abdomen und Becken. Die MRT kann ergänzend bei Leber-, ZNS- oder Knochenmanifestationen eingesetzt werden. Die FDG-PET/CT kann bei diskrepanten Befunden oder vor einer potenziell lokal-ablativen beziehungsweise kurativ intendierten Maßnahme hilfreich sein, ist jedoch nicht für jede routinemäßige Kontrolle erforderlich.

Typische und atypische Lungenkarzinoide können auch nach langen krankheitsfreien Intervallen rezidivieren. Die Nachsorge sollte deshalb langfristig erfolgen und insbesondere bei atypischem Karzinoid, nodalpositiver Erkrankung, höherer mitotischer Aktivität oder Nekrosen über mindestens zehn Jahre, häufig lebenslang, fortgeführt werden.

Nach kurativ intendierter Resektion sollte eine Ausgangsbildgebung je nach Histologie, TNM-Klassifikation und R-Status postoperativ erfolgen siehe Abbildung 6.

Für typische Karzinoide ohne Risikofaktoren können nach der postoperativen Ausgangskontrolle längere, häufig jährliche Intervalle ausreichend sein. Bei atypischen Karzinoiden, insbesondere bei nodalpositiver Erkrankung oder weiteren Risikofaktoren, sollte die Nachsorge enger erfolgen; in den ersten Jahren sind in der Regel Kontrollen etwa alle 3-6 Monate angemessen. Die Intervalle sollten anschließend abhängig von Histologie, TNM-Stadium und bisherigem Verlauf verlängert werden.

Aufgrund der notwendigen Langzeitnachsorge sollten bei Lungen-NET strahlensparende Konzepte erwogen werden, beispielsweise MRT von Mediastinum/Abdomen in Kombination mit einer Niedrigdosis-CT des Thorax. Eine SSTR-PET/CT ist nicht bei allen Pat. routinemäßig nach einem Jahr erforderlich. Sie sollte insbesondere dann eingesetzt werden, wenn der Tumor bereits präoperativ SSTR-positiv war, bei unklaren konventionellen Befunden, klinischem Rezidivverdacht oder wenn das Ergebnis eine Therapieentscheidung beeinflusst. Bei präoperativ SSTR-negativem atypischem Karzinoid ist eine routinemäßige SSTR-PET/CT im Follow-up nicht sinnvoll.

Eine routinemäßige Bronchoskopie ist nach peripherer R0-Resektion nicht erforderlich. Nach bronchoplastischen Eingriffen (z.B. nach endobronchialer Abtragung des endobronchialen Lokalbefundes bei typischem Karzinoid), zentralem Tumorsitz oder bei Verdacht auf ein endobronchiales Rezidiv kann sie individuell sinnvoll sein.

Bei metastasierten Lungen-NET sollte nach Einleitung einer neuen aktiven Systemtherapie eine erste radiologische Kontrolle in der Regel nach etwa 8-12 Wochen erfolgen. Dies gilt nicht nur für Chemotherapie, sondern auch für Everolimus, Cabozantinib und andere antiproliferative Therapien. Bei stabiler, langsam wachsender Erkrankung können die Intervalle anschließend auf 3-6 Monate verlängert werden; 6-12 Monate kommen nur bei langjährig stabiler Erkrankung unter wenig dynamischer Therapie oder Beobachtung infrage. Bei atypischen Karzinoiden mit höherer Wachstumskinetik sind engere Intervalle erforderlich.

Die Basis bildet eine CT des Thorax einschließlich Oberbauch oder eine CT von Thorax, Abdomen und Becken. Bei leberdominanter Erkrankung sollte ergänzend oder alternativ eine Leber-MRT eingesetzt werden. Die SSTR-PET/CT ist bei SSTR-positiven Lungen-NET insbesondere bei vermuteter Progression, unklaren Befunden und vor PRRT relevant. Bei hoher Proliferation, rascher Progression oder diskordanter SSTR-Bildgebung kann eine zusätzliche FDG-PET/CT zur Erfassung aggressiver Tumorkomponenten sinnvoll sein.