Konditionierung
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1Zusammenfassung
Unter Konditionierung versteht man die der eigentlichen Stammzelltransplantation unmittelbar vorgeschaltete Behandlung. Die eingesetzten Behandlungsprotokolle werden nach ihrer Intensität eingeteilt:
Myeloablativ (MAC)
Nicht-myeloablativ (NMA)
Intensitätsreduziert oder dosisreduziert (RIC).
Diese Einteilung ist historisch gewachsen. Sie erlaubt vor dem Hintergrund neu und weiter-entwickelter Konditionierungsregime, eine orientierende Einordnung der eingesetzten Behandlungsintensität.
Entscheidende Faktoren für die zu wählende Intensität der Konditionierungstherapie sind vorbestehende Komorbiditäten und das Lebensalter des Patienten, und der Remissionsstatus vor Transplantation, sowie von Seiten der Grunderkrankung das Rezidivrisiko, das sich aus der Suszeptibilität der Erkrankung für den zytostatischen Effekt der eingesetzten Chemotherapie und für den Krankheits-typisch ausgeprägten Graft-versus-Tumor Effekt ergibt.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformation
Unter Konditionierung versteht man die der Gabe hämatopoetischer Stammzellen vorgeschaltete vorbereitende Behandlung. Diese Behandlung wird typischerweise als Chemotherapie bzw. als Ganzkörperbestrahlung mit oder ohne Chemotherapie durchgeführt. Während historisch mit dem Ziel eines starken zytostatischen Effekts eine hohe Intensität der Chemo- bzw. Strahlentherapie angestrebt wurde, werden heute zunehmend Stammzelltransplantationen nach Dosis-adaptierter oder Dosis-reduzierter bzw. toxizitätsreduzierter Konditionierung durchgeführt.
2.2Ziele der Konditionierung
Klassischerweise soll die konditionierende Chemotherapie bzw. Radio-/Chemotherapie drei Funktionen erfüllen:
Suppression des Empfängerimmunsystems, um das Engraftment zu sichern und eine Abstoßung der Spenderhämatopoese und damit ein primäres Transplantatversagen zu verhindern.
Reduktion der Tumorlast durch anti-neoplastische Wirksamkeit.
Myelosuppression/-ablation, um Raum zu schaffen für die Ausbildung der Spenderhämatopoese.
Erkenntnisse aus präklinischen Modellen und klinischen Beobachtungen haben jedoch gezeigt, dass die wesentlichen antineoplastischen Effekte durch Immuneffektorzellen des Spenders („Graft-versus-Leukemia“-Effekt) mediiert werden und dass eine Myeloablation nicht zwingend für ein erfolgreiches Engraftment erforderlich ist.
Die therapeutischen Maßnahmen zur Konditionierung sind konzeptionell zu trennen von, stehen aber in engem inhaltlichen und zeitlichen Zusammenhand mit den Maßnahmen zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen in Transplantat-gegen-Wirt Richtung (GvHD) durch das übertragende Immunsystem. So sind die Gewebeschädigungen durch die zytostatische Therapie der Konditionierung ein Faktor für die Erkennung von Empfängerorganzellen durch das Spenderimmunsystem, und medikamentöse Maßnahmen zur GvHD-Prophylaxe überlappen z.T. mit der konditionierenden Chemotherapie, z.B. bei Einsatz von Anti-Thymozyten-bzw anti-T Lymphozyten Globulin oder post-Transplant Cycophosphamid (siehe Onkopedia Leitlinien akute GvHD).
2.3Intensität der Konditionierung
Die Einteilung der Konditionierungsprotokolle nach Zusammensetzung und Intensität ist in Abhängigkeit von Innovationen im Wandel, ausgehend von einer Arbeitsdefinition internationaler Fachgesellschaften aus 2009 geeinigt, die die unterschiedliche Intensität der Konditionierungsregimen widerspiegelt [1, 2]:
Myeloablative Regime (MAC, bzw. „Standardkonditionierung“) bestehen in der Regel aus alkylierenden Substanzen in hoher Dosierung (allein oder in Kombination), ggf. kombiniert mit einer höher dosierten Ganzkörperbestrahlung (≥8 Gy TBI). Die formale Einteilung einer Konditionierungstherapie mit 8 Gy als MAC muss allerdings gerade vor dem Hintergrund der Studienergebnisse aus Deutschland kritisch gesehen werden. So verglich eine randomisierte Studie die klassische MAC-Konditionierung mit 12 Gy TBI/Cyclophosphamid mit der der dosisreduzierten Konditionierung „8 Gy TBI/Fludarabin“. Ergebnisse aus dieser Studie definieren 8 Gy TBI/Fludarabin als eine Standardoption, die auch bei älteren Patienten Anwendung findet (26), die formal aber weiterhin als myeloablativ bzw. intermediär-intensiv und nicht klassisch „RIC“ (siehe 3) gilt.
Nicht-myeloablative Regime beruhen in der Regel auf einer Kombinationstherapie von Purinanaloga mit Alkylantien und/oder einer niedrig dosierten Ganzkörperbestrahlung (meist 2-4 Gy TBI). Sie erzeugen nur eine vorübergehende Hämatotoxizität, erlauben jedoch trotzdem das Anwachsen der Spenderhämatopoese. Der Ersatz des Patienten-eigenen hämatopoetischen Systems ist überwiegend auf immunologische Effekte (Graft-versus-Hämatopoese) zurückzuführen.
Intensitätsreduzierte oder Dosisreduzierte Konditionierungsregime (RIC) fallen nicht in die Klassifikation der myeloablativen oder nicht-myeloablativen Regime und erfordern auf Grund der prolongierten Zytopenien ebenfalls die Gabe hämatopoetischer Stammzellen. Die Intensität der Chemo- bzw. Strahlentherapie sollte um mindestens 30% gegenüber den myeloablativen Regimen reduziert sein. Eine Neudefinition ist jedoch erforderlich, da neuere myeloablative Regime deutlich geringere Toxizität aufweisen als die herkömmlichen Busulfan/Cyclophosphamid oder Ganzkörperbestrahlung (TBI)/Cyclophosphamid Regime (z.B. Busulfan i.v. oder Treosulfan-basiert). Solche Regime werden, obgleich hier noch kein klarer Konsens besteht, oft als „Toxizitäts-reduzierte Konditionierungen“ bezeichnet.
Die Intensität der als RIC klassifizierten Protokolle kann erheblich variieren, was sich auch in sogenannten „sequenziellen“ Konditionierungstherapien widerspiegelt. Die starre Kategorisierung erschwert zudem die Aufnahme von Protokollen mit geringerer nicht-hämatologischer Toxizität und abweichenden Sicherheitsprofilen. Darüber hinaus werden die zusätzlichen Toxizitäten von z. B. von Purinanaloga, (z.B Fludarabin) die im Wesentlichen als immunsuppressive Komponente eingesetzt werden, sowie des vermehrt zur GvHD-Prophylaxe eingesetzten Posttransplant-Cyclophosphamid (PTCy) oft ignoriert [3, 4, 5, 6].
Andere Klassifikationen versuchen Intensitäts-Gewichtungen einzelner Regime Komponenten in Bezug auf ihre Toxizitäten zu berücksichtigen. Nach diesen Überlegungen kann der Konditionierungsintensitäts-Score berechnet werden [6, 7]. Im Rahmen klinischer Studien können Score-basierte Vergleiche zwischen Studien- und Patientenkohorten die Interpretation der Daten erleichtern, ihre Bedeutung für die klinische Entscheidungsfindungen ist jedoch prospektiv nicht belegt.
3Konditionierung
3.1Intensität der Konditionierung
Eine einheitliche Konditionierungsempfehlung für alle Patienten vor Transplantation allogener hämatopoetischer Stammzellen („one size fits all“) gibt es nicht. Neben der Auswahl der Substanzen ist vor allem die gewählte Intensität Patienten-individuell anzupassen. Auch bei Anwendung eines Konditionierungsprotokolls mit reduzierter Intensität sind die Dosierungen nicht starr, sondern gehen fließend von nicht-myeloablativer in myeloablative Konditionierungs-Schemata über (siehe Abbildung 1) [2, 8].
Entscheidende Faktoren für die Patienten-individuell zu wählende Intensität sind Komorbiditäten, biologisches und kalendarisches Alter, Remissionsstatus vor Transplantation, Rezidivrisiko und der bei den verschiedenen Grunderkrankungen unterschiedlich stark ausgeprägte Graft-versus-Leukemia (GvL) Effekt. Die vorliegenden Empfehlungen dienen lediglich der Orientierung, siehe Tabelle 1 und Abbildung 1.
3.1.1Wahl des Konditionierungsregimes
Die Empfehlungen für Konditionierungsregime in Abhängigkeit von der Krankheitsentität beruhen überwiegend auf Entitäts-bezogenen retrospektiven Analysen sowie Entitäts-bezogenen prospektiven Studien mit Festlegung des Konditionierungsprotokolls i.R. des Studienprotokolls. Es wird daher empfohlen, sich an prospektiven Studien zu beteiligen bzw. den Empfehlungen der Krankheits-spezifischen Studiengruppen (z.B. der GMALL-Studiengruppe für ALL) zu folgen.
3.1.1.1Chemotherapie-basiert oder Ganzkörperbestrahlung
Die Kombinationen von Ganzkörperbestrahlung (TBI) und Cyclophosphamid bzw. Busulfan und Cyclophosphamid stellen Standardprotokolle in der myeloablativen Konditionierung dar [9, 10, 11]. Aufgrund der Toxizität sollte die Ganzkörperbestrahlung fraktioniert und auf maximal 12 Gy beschränkt werden [10]. Busulfan sollte auf Grund der intra- und interindividuell unterschiedlichen enteralen Resorption nicht oral, sondern als intravenöse (i.v.) Applikation verabreicht werden. Da die Datenlage bisher keine klare Evidenz zur Bedeutung der Spiegelmessung von Busulfan zeigt, empfehlen Fachverbände systematische Untersuchungen zur individuellen, personalisierten Busulfan-Dosierung z.B auf Basis der AUC zur Vermeidung von Unter- und Überdosierungen [12].
Im Vergleich von Ganzköperbestrahlung und Chemotherapie-basierter myeloablativer Konditionierung wurde in früheren prospektiven Studien mit Verwendung des oral applizierten Busulfan ein numerischer Gesamt-Überlebensvorteil für die TBI bei Patienten mit AML gezeigt. Größere, retrospektive Studien der EBMT und des CIBMTR, sowie eine prospektive Registerstudie wiesen dagegen entweder keinen Unterschied oder ein verbessertes Gesamtüberleben nach intravenös appliziertem Busulfan gegenüber TBI-haltiger Konditionierung bei AML-Patienten nach [13, 14, 15]. Einschränkend ist zu berücksichtigen, dass in diese Registerstudien unterschiedliche Bestrahlungstechniken verwendet wurden.
Bei Patienten zwischen 40 und 65 Jahren zeigte eine prospektiv randomisierte Phase-III-Studie eine niedrigere 1-Jahres-NRM nach myeloablativer Konditionierung mit Fludarabin/Busulfan (Flu/Bu) verglichen mit Busulfan/Cyclophosphamid [25]. Flu/Bu stellt damit eine relevante, toxizitätsgeminderte Alternative zu BuCy zumindest bei AML Patienten dar. Die vorliegenden Studienergebnisse, vor allem bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL), sind allerdings uneinheitlich, so dass derzeit zumindest bei ALL keine generelle Empfehlung für den Ersatz von Cyclophosphamid durch Fludarabin gegeben werden kann [16, 17]. Für Melphalan, BCNU und Thiotepa, welche ebenfalls als Kombinationspartner von Cyclophosphamid oder Purinanaloga zur Konditionierung verwendet werden, liegen zahlreiche kleinere retrospektiven Studien vor. Registerstudien zeigten eine höhere anti-leukämische Wirksamkeit durch das Hinzufügen von Thiotepa, was zwar auch in einer prospektiven Studie zwar hinsichtlich einer geringeren Rezidivhäufigkeit bestätigt werden konnte, ohne jedoch das Gesamtüberleben positiv zu beeinflussen (aufgrund höherer NRM) [18]. Die genannten Kombinationen können jedoch im individuellen Einzelfall aufgrund ihrer biologischen Eigenschaften (z.B. unterschiedliche ZNS-Penetration) oder Ihres Toxizitätsprofils (Lungen- oder gastrointestinale Toxizitäten) Vor- oder Nachteile haben.
Bei Patienten mit ALL zeigen retrospektive Studien mit überwiegend oralem Busulfan ein verbessertes Überleben nach TBI-haltiger Konditionierung [19]. Weiterhin konnte eine internationale Studiengruppe in einer prospektiven Studie bei der kindlichen ALL den Vorteil der TBI gegenüber einer reinen Chemotherapie-basierten Konditionierung belegen [20]. Die Arbeitsgruppe „Stammzelltransplantation bei ALL“ in der GMALL Studiengruppe empfiehlt daher weiterhin ein TBI-haltiges Konditionierungsregime, sowohl bei MAC als auch bei RIC Transplantation.
Bei Patienten mit aktiver Erkrankung zum Zeitpunkt der Transplantation (unbehandelt oder rezidiviert, bzw. refraktär) oder im Falle einer hohen Last der messbarer Resterkrankung kann auch eine sequenzielle Konditionierung (z.B. Melphalan- oder FLAMSA-basiert) erwogen werden. Hierbei kann durch die intensive anti-leukämische Chemotherapie die Ausgangslage bzgl. der Erkrankungslast vor der eigentlichen Konditionierungstherapie verbessert und damit in einem Therapieschritt vereint werden [21, 22].
3.1.1.2Vergleichende Studien zur Dosisintensität
Die Einführung Dosis-reduzierter bzw. -adaptierter Konditionierungsregime ermöglichte eine entsprechende Indikationsausweitung der allogenen Stammzelltransplantation insbesondere bei älteren Patienten. Hinsichtlich der Toxizität erscheinen weniger das chronologische als vielmehr das biologische Alter sowie bestehende Komorbiditäten entscheidend [23].
Retrospektive Vergleiche zwischen reduzierter und myeloablativer Konditionierung zeigten nach reduzierter Konditionierung eine niedrigere Therapie-assoziierte Letalität bei jedoch erhöhten Rezidivraten [24]. Diese Studien unterliegend einem relevanten Selektionsbias.
In Tabelle 2 sind prospektive Studien gelistet, die unterschiedliche Konditionierungsintensitäten untersucht haben [25- 32]. Bei Patienten mit AML wurde durch den Einsatz von Cyclophosphamid anstelle von Fludarabin in Kombination mit myeloablativer Busulfan-Dosierung zwar eine signifikante Reduktion der Nicht-Rezidiv-bedingten Mortalität (NRM) erreicht, jedoch kein signifikant verbessertes Gesamtüberleben [25]. Zwei Studien bei AML bzw. MDS und sekundärer AML zeigten für die myeloablative Konditionierung mit 12 Gy TBI/Cyclophosphamid bzw. Busulfan/Cyclophosphamid keinen Überlebensvorteil gegenüber einer dosisreduzierten Konditionierung bestehend aus 8 Gy TBI bzw. Busulfan (8 mg/m²), jeweils in Kombination mit Fludarabin [26, 27].
Die amerikanische randomisierte BMT CTN Studie verglich bei AML- und MDS-Patienten myeloablative mit dosis-reduzierten Konditionierungsregimen. Diese Studie wurde vorzeitig abgebrochen, weil die Rezidiv-Häufigkeit nach dosisreduzierter Konditionierung in einer Interimsanalyse signifikant höher war [28]. Eine post-hoc Analyse der minimalen Resterkrankung (MRD) vor Transplantation zeigte den Vorteil der myeloablativen Konditionierung bei MRD-positiven Patienten, während bei MRD-negativen Patienten kein Unterschied zwischen MAC- und RIC-basierten Konditionierungen vorlag [29]. Eine prospektive randomisierte Studie bei verschiedenen hämatologischen Neoplasien zeigte für die nicht-myeloablative Konditionierung mit 2 Gy TBI plus Fludarabin zwar eine niedrigere NRM im Vergleich zu einer dosisreduzierten Busulfan-basierten Konditionierung, jedoch ohne Gesamtüberlebensvorteil aufgrund signifikant erhöhter Rezidivhäufigkeit im Arm der non-myeloablativen Konditionierung [30].
Eine große deutsche prospektive randomisierte Studie testete eine Treosulfan-basierte Konditionierung (3x10g/m2) mit einer dosisreduzierten Busulfan-haltigen Konditionierung (2 x 3,2mg/kg) in AML- und MDS-Patienten hinsichtlich Nicht-Unterlegenheit und zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil für die Treosulfan-haltige Konditionierung aufgrund einer signifikant geringeren NRM. Die Überlebens- und Toxizitätsdaten aus dieser Studie definieren die Treosulfan-basierte Konditionierung als Standardkonditionierung insbesondere für ältere und/oder komorbide Patienten [31].
Die Integration von Anthracyclinen und Ara-C (FLAMSA) in eine Busulfan-haltige, reduzierte Konditionierung zeigte im randomisierten Vergleich zu einer Melphalan- oder Busulfan-haltigen RIC keinen Gesamtüberlebensvorteil [3]. Auch wurde kein Gesamtüberlebensvorteil nachgewiesen, wenn zu einer Busulfan-haltigen myeloablativen oder reduzierten Konditionierung Thiotepa ergänzt wurde, wobei die Rezidivrate unter Thiotepa niedriger war.
Studie | Patienten | Regimen | RFS, P-Wert | Relapse, P-Wert | NRM, P-Wert | OS, P-Wert |
|---|---|---|---|---|---|---|
Rambaldi [25] | AML > 40 J. | Bu/Flu (MAC) vs Bu/Cy (MAC) | 40 vs 47, NS | 24 vs 21, NS | 8 vs 18, 0.03 | 27 vs 35, NS |
Bornhäuser [26] | AML 1 CR 18-60 J. | TBI (8Gy)/Flu (RIC) vs TBI (12 Gy)/Flu (MAC) | 58 vs 56, NS | 28 vs 26, NS | 13 vs 18, NS | 61 vs 58, NS |
Beelen [31] | AML/MDS 18-70 J. | Treo/Flu (MAC) vs Bu/Flu (RIC) | 64 vs 50, <0.01 | 25 vs 23, NS | 11 vs 23, 0.05 | 71 vs 56, 0.01 |
Kröger [27] | MDS/s A L 18M -65 J. | Bu/Flu (RIC) vs Bu/Cy (MAC) | 62 vs 58, NS | 17 vs 15, NS | 17 vs 25, NS | 76 vs 63, 0.08 |
Scott [28] | AML/MDS 18-65 J. | Bu/Flu, Mel/Flu (RIC) vs Bu/Flu, Bu/Cy/TBI/Cy (MAC) | 47 vs 68, <0.01 | 48 vs 14, <0.01 | 4 vs 16, <0.01 | 78 vs 68, 0.07 |
Ringdén [32] | AML/CML <60 J. | Bu/Flu (RIC) vs vs Bu/Cy (MAC) | N.R. | 12 vs 35, NS | 11 vs 11, NS | 76 vs 62, NS |
Blaise [30]) | Hämat. Neoplasien | Bu/Flu (RIC) vs Flu/TBI (2 Gy) (NMA) | 35 vs 23, NS | 27 vs 54, <0.01 | 38 vs 22, 0.03 | 41 vs 41, NS |
Craddock [3] | AML/MDS 18-75 J. | FLAMSA/Bu (seq) vs Bu/Flu, Mel/Flu (RIC) | 54 vs 49, NS | 27 vs 30, NS | 21 vs 17, NS | 61 vs 59, NS |
Craddock [18] | AML/MDS | BuFlu (MAC/RIC) vs BuFluThio (MAC/RIC) | MAC: 31 vs 11, <0.01 RIC: 30 vs 20, NS | MAC: 4 vs 22, <0.01 RIC: 8 vs 17, 0.01 |
4[Kapitel nicht relevant]
5[Kapitel nicht relevant]
6[Kapitel nicht relevant]
7[Kapitel nicht relevant]
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
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10[Kapitel nicht relevant]
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14[Kapitel nicht relevant]
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
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Quellenangabe:
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