Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)
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Erstlinie: neben VenObi, BTKi und I+V, jetzt auch A+V als präferierte Therapieoption bei Niedrig- (IGHVmut) bzw A+V oder AVO bei Intermediär-Risiko CLL (IGHVunmut)
Rezidiv: Pirtobrutinib als Empfehlung ab Zweitlinie (nach Einsatz von kovalentem BTKi)
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1Zusammenfassung
Die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste leukämische Erkrankung in Mitteleuropa. Die CLL ist klinisch und biologisch heterogen. Das mediane Erkrankungsalter bei 70 Jahren, mit einer großen Altersspannbreite. Der Erkrankung kann eine Monoklonale B-Zell Lymphozytose (MBL) vorausgehen.
Eine antineoplastische Behandlung wird erst bei Symptomen initiiert. Die Wahl der Arzneimittel richtet sich nach dem Allgemeinzustand der Patientinnen und Patienten (Pat.), relevanter Komorbidität und genetischer Veränderungen der CLL-Zellen. Die Therapie hat sich gewandelt, anstelle des früheren Standards von Chemoimmuntherapien werden heute als Standard gezielte Inhibitoren eingesetzt, die in die B-Zellrezeptor-Signalübertragung oder die Regulation des programmierten Zelltodes eingreifen. Die optimalen Kombinationen und Sequenzen der verschiedenen aktuell zur Verfügung stehenden CLL-Therapeutika sind noch nicht sicher etabliert.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Die WHO-Klassifikation beschreibt die CLL als indolentes (lymphozytisches) B-Zell-Lymphom, das durch einen leukämischen Verlauf charakterisiert ist. Im Gegensatz zu früheren Versionen wird die B-PLL in der aktuellen Fassung der WHO-Klassifikation (2022) als Entität nicht mehr berücksichtigt und wurde in andere Entitäten integriert (prolymphozytische Variante der CLL (>15% Prolymphozyten), Variante des Mantelzell-Lymphoms, splenisches B-Zell-Lymphom/Leukämie mit prominenten Nukleolen) [1]. Das kleinzellige lymphozytische Lymphom (small lymphocytic lymphoma, SLL) ist ein B-Zell-Lymphom, das histologisch und immunphänotypisch dasselbe Bild wie die CLL zeigt, sich jedoch vorrangig in Lymphknoten, Milz oder anderen lymphatischen Organen manifestiert, während das periphere Blut keine oder nur eine geringe Beteiligung aufweist (<5.000 B-Lymphozyten/µl). In der WHO-Klassifikation von 2022 werden SLL und CLL als eine Entität betrachtet, und für die SLL gelten die gleichen Therapieempfehlungen wie für die CLL.
2.2Epidemiologie
Die CLL ist die häufigste leukämische Erkrankung in den westlichen Industrieländern. Nach aktuellen Daten aus den USA (SEER database) lag die altersadjustierte Inzidenz der CLL bei 4,9 pro 100.000 Einwohnern pro Jahr. Ungefähr 0,6% der Menschen entwickeln eine CLL innerhalb ihres Lebens. Das mediane Alter bei Diagnose lag bei 70 Jahren. Nur 9,1% der Pat. mit CLL waren jünger als 45 Jahre. Männer waren häufiger betroffen (M:F 1,9:1) [2].
Während die Inzidenz der CLL über die letzten zwei Dekaden stabil blieb, nahm die Mortalität ab. Die 5-Jahresrate des relativen Überlebens von Fällen mit CLL lag im Jahre 1975 bei 65,1% und verbesserte sich bis 2021 auf 87,2% [2]. Während in Europa über ähnliche epidemiologische Daten berichtet wurde, ist die Inzidenz innerhalb der asiatischen Bevölkerung niedriger [3, 4].
2.3Pathogenese
Die CLL hat einen charakteristischen Immunphänotyp, ist aber biologisch und klinisch heterogen. Zentrale Elemente der Pathogenese sind die Inhibition von Apoptose und die Dysregulation der Proliferation. Genom-Analysen führten zur Identifikation zahlreicher genetischer Aberrationen und zunehmend zur Unterscheidung auch klinisch relevanter Subgruppen mit unterschiedlichen Signalübertragungswegen [5, 6].
Von besonderer Bedeutung ist der B-Zellrezeptor-Signalweg, da die Blockade von kritischen Kinasen, u. a. BTK und PI3K, therapeutisch genutzt werden kann. Auch BCL2-abhängige Signalwege sind pathogenetisch für den Apoptosedefekt der CLL von Bedeutung, wobei BH3-Mimetika durch ihre pro-apoptotische Wirkung diesen Effekt aufheben und daher entsprechend therapeutisch eingesetzt werden können.
Wachstum und Zirkulation der CLL-Zellen werden auch durch die Interaktion mit dem Mikroenvironment bestimmt [7].
2.4Risikofaktoren
Das Risiko, an einer CLL zu erkranken, wird durch folgende Faktoren erhöht:
Erworbene Faktoren
Nach deutscher Berufskrankheiten-Verordnung (Nr. 1318) kann die Exposition gegenüber organischen Lösungsmitteln, z. B. Benzol, als Risikofaktor berücksichtigt werden [8]. Belastbare Evidenz hierfür oder für die Bedeutung anderer erworbener Risikofaktoren fehlt jedoch bisher.
Hereditäre Faktoren
Verwandte ersten Grades von CLL-Pat. haben ein 8,5-fach erhöhtes Risiko für die Entstehung einer CLL und ein 1,9-2,6-fach erhöhtes Risiko für die Entstehung eines anderen indolenten Lymphoms [9, 10]. Aufgrund der niedrigen Inzidenz dieser lymphatischen Neoplasien ist das absolute Erkrankungsrisiko der Angehörigen dennoch niedrig.
Eine kleine Gruppe von Erkrankten entstammt aus Familien mit einer auffallend hohen Inzidenz von CLL und anderen indolenten Lymphomen [9, 10]. Die genetische Basis dieser Prädisposition ist noch nicht vollständig geklärt [10].
Der CLL geht ein zumeist nicht diagnostiziertes, klinisch asymptomatisches Vorstadium mit Vermehrung klonaler B-Zellen voraus. Diese haben die biologischen Merkmale von CLL-Zellen und werden als monoklonale B-Zell Lymphozytose (MBL) bezeichnet, siehe Onkopedia Monoklonale B-Zell Lymphozytose. Bei >5% der über 60-Jährigen ist eine MBL nachweisbar. Das Risiko der Progression in eine behandlungsbedürftige CLL beträgt etwa 1%/Jahr [11]. Es ist abhängig von der Zahl der monoklonalen B-Lymphozyten [12].
3Vorbeugung und Früherkennung
Es gibt keine Evidenz für wirksame Maßnahmen zur Vorbeugung. Eine Früherkennung auf der Basis der Identifizierung einer monoklonalen B-Zell Lymphozytose ist nicht etabliert. Sie wäre erst dann sinnvoll, wenn die frühe Diagnostik einer CLL zur signifikanten Verbesserung der Prognose führt.
4Klinisches Bild
Die Erkrankung ist durch eine Lymphozytose charakterisiert, welche häufig zufällig festgestellt wird. Mit Fortschreiten der Erkrankung können Lymphadenopathie, Spleno- und Hepatomegalie, Zeichen der Knochenmarkinsuffizienz und evtl. Autoimmunzytopenien auftreten. Klinische Beschwerden können sich vor allem im Sinne von B-Symptomen und einer vermehrten Infektneigung manifestieren.
5Diagnose
5.1Kriterien
Nach den Kriterien des International Workshop on CLL (iwCLL) 2018 wird die Diagnose einer CLL durch die Erfüllung der folgenden Kriterien definiert [13]:
Nachweis von mindestens 5.000 klonalen B-Lymphozyten pro μl im peripheren Blut über mindestens drei Monate. Unterhalb dieses Wertes kann eine monoklonale B-Zell Lymphozytose (MBL) festgestellt werden, wenn keine Krankheitszeichen (B-Symptome, Lymphadenopathie, Hepatomegalie, Splenomegalie, Zytopenie etc.) vorliegen.
Vorherrschen kleiner, morphologisch reif wirkender Lymphozyten in der zytologischen Untersuchung des Blutausstrichs.
Koexpression der B-Zell-Antigene CD19 und CD23 mit dem T-Zell-Antigen CD5 in der multiparametrischen Immunphänotypisierung. Zusätzlich charakteristisch ist die relativ schwache Expression von Oberflächenimmunglobulin, CD20 und CD79b. Durch die Leichtkettenrestriktion (Igκ oder Igλ), vorzugsweise durch Doppelmarkierung von CD19/Igκ oder CD19/Igλ, kann die Monoklonalität der Lymphozyten nachgewiesen werden.
Charakteristische Befunde der Mikroskopie, der Immunphänotypisierung und der Genetik sind in der Wissensdatenbank Chronische Lymphatische Leukämie dargestellt und im eLCH - eLearning Curriculum Hämatologie für die Knochenmarkzytologie mittels virtueller Mikroskopie (https://ehaematology.com/).
5.2Diagnostik
Das diagnostische Vorgehen richtet sich nach der primären Befundkonstellation, in der Regel charakterisiert durch den Leitbefund Lymphozytose mit oder ohne begleitende Lymphadenopathie. Besteht der Verdacht auf eine CLL, so werden folgende Untersuchungen empfohlen, siehe Tabelle 1 und Tabelle 2.
5.3Klassifikation (Stadieneinteilung)
Für die Stadieneinteilung nach Binet (in Europa die gebräuchlichere, siehe Tabelle 3) [14] oder Rai [15] sind lediglich eine körperliche Untersuchung sowie eine Blutbildanalyse notwendig. Die Erfassung der fünf möglichen betroffenen Lymphknotenregionen (Hals, Axilla, Leistenregion, Milz, Leber; z.B. für die Erfassung des Stadiums nach Binet), erfolgt in erster Linie palpatorisch. Die Ergebnisse apparativer Untersuchungen (Organomegalie in Sonografie, CT) sind für die Stadieneinteilung nicht relevant, auch wenn im Einzelfall ein Lymphom-Bulk (z.B. mediastinal, retroperitoneal) therapierelevant sein kann.
Stadium | Definition |
|---|---|
A | Hämoglobin ≥10 g/dl Thrombozyten ≥100.000/µl unter 3 betroffene Regionen2 (LK1, Leber oder Milz) |
B | Hämoglobin ≥10 g/dl Thrombozyten ≥100.000/µl 3 oder mehr betroffene Regionen2 (LK1, Leber oder Milz) |
C | Hämoglobin < 10 g/dl Thrombozyten < 100.000/µl |
2 zu den Regionen (n=5) zählen zervikale, axilläre, inguinale LK-Vergrößerungen (unilateral oder bilateral), sowie Leber- und Milzvergrößerungen (Erfassung nur durch körperliche Untersuchung).
5.4Prognostische Faktoren
Unter den biologischen Prognosefaktoren sind derzeit insbesondere das β2-Mikroglobulin im Serum (Kapitel 5.2, Tabelle 2) und auf genomischer Ebene TP53-Aberrationen (17p13 Deletion (FISH) und TP53 Mutation (Sanger Sequenzierung oder NGS)), der Mutationsstatus der variablen Segmente der Immunglobulinschwerketten-Gene (IGHV) sowie der komplexe Karyotyp prognostisch relevant (Tabelle 2). Andere Biomarker wie z.B. SF3B1-/ NOTCH1-Mutationen sowie weitere genomische Aberrationen bedürfen ergänzender prospektiver Validierung und sind derzeit nicht Grundlage spezifischer, therapeutischer Überlegungen außerhalb klinischer Studien. Ihre routinemäßige Bestimmung ist außerhalb klinischer Studien nicht indiziert.
Um die Prognose vor Einleitung einer Erstlinientherapie besser abschätzen zu können, kann der sog. CLL-IPI (International Prognostic Index) bestimmt werden, wobei folgende Parameter zur Berechnung (https://www.qxmd.com/calculate/cll-ipi) erforderlich sind: Alter (≤/> 65 Jahre), Binet-Stadium, β2-Mikroglobulin (</>3.5 mg/dl), IGHV-Mutationsstatus, Deletion 17p13 (FISH) sowie TP53-Mutationsstatus [16]. Dieser prognostische Index wurde auf Basis von Immun-Chemotherapie entwickelt. Zur Einschätzung des Progression-freien Überlebens (PFS) behält er für zielgerichtete Therapien seine Wertigkeit, allerdings nicht für das Gesamtüberleben (OS) und ist daher für die Wahl der Primärtherapie nicht relevant [17].
5.5Differentialdiagnosen
Die häufigsten Differentialdiagnosen sind:
Monoklonale B-Zell Lymphozytose (zum Risiko der Progression in eine CLL siehe Onkopedia Monoklonale B-Zell Lymphozytose).
Small lymphocytic lymphoma (SLL): Nodales, nicht-leukämisches Lymphom mit dem mikroskopischen und immunphänotypischen Profil einer CLL
Reaktive Lymphozytose (virale Infekte, Kollagenosen).
Andere, leukämisch verlaufende indolente Lymphome (follikuläres Lymphom siehe Onkopedia Follikuläres Lymphom, lymphoplasmozytisches Lymphom siehe Onkopedia Morbus Waldenström / Lymphoplasmozytisches Lymphom, Marginalzonenlymphome siehe Onkopedia Marginalzonenlymphom, Mantelzell-Lymphom siehe Onkopedia Mantelzell-Lymphom).
Haarzell-Leukämie (siehe Onkopedia Haarzell-Leukämie).
Besonderer Aufmerksamkeit bedarf die Abgrenzung gegenüber dem Mantelzell-Lymphom aufgrund des ähnlichen Immunphänotyps mit Koexpression von CD19 und CD5, wobei Mantelzell-Lymphome im Unterschied zur CLL meist negativ für CD23 sind. Bei nicht-klassischem Immunphänotyp einer CLL sind eine FISH-Analyse zum Ausschluss der typischen Aberration von Mantelzell-Lymphomen, d. h. der Translokation (11;14), oder eine histologische Untersuchung indiziert.
Bei Pat. mit rasch zunehmender Lymphadenopathie oder starken B-Symptomen sollte zu jedem Zeitpunkt im Verlauf der Erkrankung eine Richter-Transformation mittels Biopsie ausgeschlossen werden. Zur Detektion der wahrscheinlichsten Lokalisation der Transformation ist ein PET-CT sinnvoll.
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Eine Therapieindikation besteht allgemein im Stadium Binet C sowie im Stadium Binet B oder A, wenn weitere Kriterien für eine Therapiepflichtigkeit erfüllt sind (‚active disease‘ nach IWCLL Kriterien [13]):
Auftreten/Verschlechterung einer Anämie / Thrombozytopenie.
Massive (>6 cm unter dem Rippenbogen), progrediente oder symptomatische Splenomegalie; Anmerkung: die Milzgröße ist individuell variabel in Abhängigkeit von Körpergröße und -gewicht.
Massive (>10 cm im Durchmesser), progrediente oder symptomatische Lymphadenopathie.
Lymphozytenverdopplungszeit von weniger als 6 Monaten oder 50% Anstieg in 2 Monaten, ausgehend von einem Basiswert von mindestens 30.000 Lymphozyten/ µl, und nach Ausschluss anderer Ursachen für eine Lymphozytose.
Auf Standardtherapie (Corticosteroide) refraktäre Autoimmunzytopenie.
Eines der folgenden konstitutionellen Symptome:
ungewollter Gewichtsverlust >10 % in 6 Monaten
Fieber >38°C unklarer Ursache für mehr als 2 Wochen
Nachtschweiß über mehr als einen Monat ohne Nachweis einer Infektion
schwerwiegende Fatigue
Die Therapiestruktur der Erstlinientherapie ist in Abbildung 1, die der Zweitlinientherapie in Abbildung 2 dargestellt.
Die Therapiewahl orientiert sich bei der CLL an spezifischer Komorbidität (insbesondere kardiale und renale Erkrankungen), Begleitmedikation (speziell Antikoagulation) und am molekularen und zytogenetischen Status und weniger am kalendarischen Alter. Wenn immer möglich, sollte die Therapie im Rahmen klinischer Studien erfolgen.
Die dargestellte vertikale Reihung der einzelnen Therapieoptionen (Abbildungen 1 und 2) entspricht einer Priorisierung, die nicht durch direkte vergleichende, randomisierte Phase III-Studien mit höchstem Evidenzlevel gedeckt ist. Insofern stellt sie eine vorläufige, jedoch derzeit mehrheitlich unterstützte Empfehlung aus dem Expertenkreis dar. Zu betonen bleibt, dass jedoch in praxi weitere Entscheidungsfaktoren wie z.B. das individuelle Komorbiditätsprofil, Adhärenzaspekte, Applikationsaufwand/Logistik der therapeutischen Intervention und vor allem die Pat.präferenz für die finale Therapiefestlegung berücksichtigt werden sollten.
Die dem Standard entsprechenden Dosierungen aller Therapien orientieren sich an den Daten multizentrischer Studien (siehe Therapieprotokolle). Bei höherem Alter oder Komorbidität kann im Einzelfall eine Dosisreduktion erforderlich sein, oder (häufiger) im Verlauf der Therapie als Anpassung an individuelle Nebenwirkungen. Bei Pat. mit umfangreicher Komedikation ist neben der evtl. eingeschränkten Compliance auch das mögliche Auftreten von Medikamenteninteraktionen zu beachten.
1 aktive Erkrankung nach Kriterien des IWCLL 2018 [13];
2 watch & wait – abwartendes Verhalten;
3 BSC – beste supportive Behandlung (best supportive care)
4 Die Reihung der nachfolgenden Therapien stellt eine Möglichkeit dar (siehe Kapitel 6.1.1.1, Kapitel 6.1.1.2 und Kapitel 6.1.1.3.).
Aufgrund der aktuellen Datenlage ist sie nicht verbindlich. Das individuelle Komorbiditätsprofil, Adhärenzaspekte, Applikationsaufwand/ Logistik der therapeutischen Intervention und die Pat.präferenz für die finale Therapiefestlegung sollten berücksichtigt werden.
5 bei Kontraindikation gegen bzw. Nicht-Verfügbarkeit von Acalabrutinib oder Zanubrutinib stellt Ibrutinib (+/- Obinutuzumab) weiterhin eine Therapieoption unter Beachtung von erhöhten kardialen Nebenwirkungen dar. Acalabrutinib bzw. Zanubrutinib wurden nicht systematisch bei jüngeren/ fitten Pat. in der Erstlinientherapie evaluiert.
6 Bei Verwendung von I+V ist insbesondere bei älteren Pat. die kardiale Toxizität abzuwägen.
7 Bei Verwendung von AV+Obinutuzumab sind insbesondere bei älteren Pat. Infektkomplikationen abzuwägen.
6.1.1Erstlinientherapie
Die Therapieoptionen in der Erstlinientherapie ändern und erweitern sich aktuell. Als genetische Risikofaktoren werden derzeit angesehen:
del(17p13) bzw. TP53-Mutation
IGHV unmutierter Status (IGHVunmut)
Insbesondere für Pat. ohne genetisches Höchst-Risikoprofil (ohne del(17p13) bzw. TP53-Mutation) stehen verschiedene Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. Die Auswahl der im Regelfall Chemotherapie-freien Optionen richtet sich im Wesentlichen nach vorhandenen Komorbiditäten bzw. potentiellen Organtoxizitäten (insbesondere renal bzw. kardial) sowie möglichen Interaktionen mit bereits unabhängig von der CLL verordneten Medikamenten. Die relevanten Ergebnisse von Therapiestudien können folgendermaßen zusammengefast werden:
BTK-Inhibitoren (BTKI) als Monotherapien oder in Kombination mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern:
Der BTKI Ibrutinib führte bei Pat. ≥65 Jahre und Komorbidität gegenüber einer Chlorambucil-Monotherapie zur signifikanten Verlängerung sowohl des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio (HR) 0,16; Median nicht erreicht) als auch des Gesamtüberlebens (HR 0,16; Median nicht erreicht) und einer signifikanten Erhöhung der Remissionsrate (86% vs 35%) (RESONATE-2-Studie) [17].
Ibrutinib/Rituximab führte in der E1912-Studie gegenüber Fludarabin/Cyclophosphamid/Rituximab (FCR) bei Pat. ≤70 Jahre (jüngeren und fitten Pat.) zu einer signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (HR 0,352) und der Gesamtüberlebenszeit (HR 0,168) [18]. Ibrutinib wurde in dieser Studie als Dauertherapie bis zum Krankheitsprogress gegeben. Nach einem längeren Follow-up (5 Jahre) wurde (neben dem schnell erkennbaren Vorteil bei Pat. mit IGHVunmut) auch bei mutiertem IGHV-Status ein signifikant längeres PFS (HR 0.27) unter Ibrutinib/Rituximab dokumentiert [17]. Die E1912-Studie ist die einzige Studie, in der für Ibrutinib/Rituximab im Vergleich gegenüber einer Chemoimmuntherapie (FCR) eine längere Überlebenszeit erreicht wurde [18].
Ibrutinib führt in der ALLIANCE-Studie (randomisierter Vergleich von Bendamustin plus Rituximab (BR) mit Ibrutinib-Monotherapie oder Ibrutinib/Rituximab) gegenüber BR bei Pat. ≥65 Jahre zu einer signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (HR 0,39), jedoch nicht zuletzt auch wegen erhöhter Toxizität nicht der Gesamtüberlebenszeit bei jedoch noch relativ kurzer Nachbeobachtung [19]. Außerdem zeigt die Kombination von Ibrutinib/Rituximab keinen Vorteil im Vergleich zu einer Ibrutinib-Monotherapie. Deshalb wird Ibrutinib in der Regel als Monotherapie, im Analogieschluss vor allem für jüngere fitte Pat., empfohlen.
Für die Kombination von Ibrutinib/Obinutuzumab liegen keine Daten randomisierter Studien bei fitten Pat. <65 Jahre vor. Die Zulassung erfolgte auf der Basis der Daten bei älteren Pat. und bei Pat. mit Komorbidität, siehe Kapitel 6.1.1.1.1. Die EU-Zulassung umfasst auch die jüngeren Pat. (entsprechende Empfehlung in Abbildung 1).
Für den Zweitgenerations-BTKI Acalabrutinib liegen bisher keine Daten randomisierter Studien für die Monotherapie bzw. in Kombination mit Obinutuzumab bei fitten Pat. <65 Jahre vor. Die Zulassung im Rahmen der ELEVATE-TN-Studie (Vergleich von Acalabrutinib-Monotherapie mit Acalabrutinib/Obinutuzumab oder Chlorambucil/Obinutuzumab) [20] erfolgte auf Basis der Daten bei älteren Pat. und bei Pat. mit Komorbidität. Die EU-Zulassung umfasst auch jüngeren Pat. (entsprechende Empfehlung in Abbildung 1). Auch zeigte sich bei längerer Beobachtungsdauer (5-Jahres-Update) im Studienarm mit Acalabrutinib und Obinutuzumab CR/CRi-Rate 37% mit Acalabrutinib/Obi vs. 14% unter Chlorambucil/Obi, was sich in einen Vorteil im PFS und des Gesamtüberleben gegenüber Chlorambucil/Obinutuzumab überträgt [21].
Im Rahmen der ELEVATE-RR-Rezidivstudie wurde im direkten Vergleich zu Ibrutinib bei gleicher Wirksamkeit ein günstigeres Toxizitätsprofil für Acalabrutinib beschrieben (insbesondere signifikant reduziertes Risiko für hypertensive Ereignisse und Vorhofflimmer/Vorhofflattern).
Für den Zweitgenerations-BTKI Zanubrutinib liegen derzeit keine Daten randomisierter Studien bei fitten Pat. <65 Jahre vor. Auf der Basis der SEQUOIA-Studie (Primärtherapie bei Alter ≥65 Jahre, randomisierter Vergleich von Zanubrutinib und BR) wurde im November 2022 eine EU-Zulassung von Zanubrutinib bei der CLL ausgesprochen (unabhängig von Fitness und Alter, Erstlinie und Rezidiv). Im Rahmen dieser Studie wurde im Vergleich zu einer Therapie mit Bendamustin/Rituximab in der Erstlinientherapie ein signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben dokumentiert [22].
Im Rahmen einer Rezidivstudie (ALPINE-Trial) wurde im direkten Vergleich von Zanubrutinib und Ibrutinib bei höherer Wirksamkeit (PFS und Gesamtansprechrate) ein verbessertes Toxizitätsprofil zugunsten von Zanubrutinib hinsichtlich kardialer Ereignisse (Vorhofflimmern/ Vorhofflattern) festgestellt. Zusätzlich zeigte sich in dieser Phase III-Studie auch ein verbessertes PFS unter Zanubrutinib im Vergleich zu Ibrutinib (1-Jahres-PFS 90% vs 78%) [23, 24].
Im Analogieschluss zu den Daten der Rezidivstudien (ALPINE, ELEVATE-RR) wird bei Zanubrutinib und Acalabrutinib ein reduziertes Toxizitätsprofil auch in der Erstlinientherapie angenommen. Insofern werden beide Substanzen bei Initiierung einer Erstlinientherapie gegenüber Ibrutinib präferiert empfohlen. Acalabrutinib wies in der ELEVATE-RR Studie eine signifikant reduzierte Rate an hypertensiven Ereignissen auf, ist jedoch im Gegensatz zu Zanubrutinib in den ersten Therapiewochen mit einer erhöhten Rate an Cephalgien verbunden.
Pat. unter bereits laufender Erstlinientherapie mit Ibrutinib ohne relevante Nebenwirkungen sollten jedoch nicht auf Acalabrutinib oder Zanubrutinib umgestellt werden, da es aufgrund der Studiendaten nach jetzigem Kenntnisstand bei beiden Substanzen keine Unterschiede bzgl. des Gesamtüberlebens gegenüber Ibrutinib gibt.
Zeitlich begrenzte Kombinationstherapien:
Generell sollte insbesondere bei Pat. mit einer noch langen Lebenserwartung und ohne Hochrisikomerkmale eine zeitlich begrenzte, d.h. Venetoclax-basierte Therapie präferiert werden, sofern andere Faktoren (z.B. Nierenfunktion, Infektanfälligkeit, Anfahrt zum Behandlungszentrum) dies ermöglichen.
BCL2-Inhibitor Venetoclax in Kombination mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern:
Sollte eine Dauertherapie nicht gewünscht werden oder eine BTKI-Therapie eher ungeeignet sein (duale Plättchenaggregationshemmung, starke Blutungsneigung, ventrikuläre Arrhythmien, evtl. schwere Herzinsuffizienz), sollte alternativ eine zeitlich limitierte Therapie auf der Basis von Venetoclax/Obinutuzumab (s.u.) gewählt werden.
Die Zulassung von Venetoclax plus Obinutuzumab (Venetoclax/Obinutuzumab, VenObi) erfolgte auf der Basis der Daten bei Pat. in höherem Alter oder mit Komorbidität. Die zeitlich befristete Kombinationstherapie bestehend aus dem BCL2-Inhibitor Venetoclax (12 Zyklen) plus Obinutuzumab (6 Zyklen) erwies sich im Rahmen der CLL14-Studie bezüglich des progressionsfreien Überlebens als signifikant überlegen gegenüber einer Chemoimmuntherapie mit Chlorambucil/Obinutuzumab (Hazard Ratio 0.35; Median nicht erreicht) [25, 26]. Nach einer Beobachtungszeit von median 65,4 Monaten zeigte sich im Vergleich der beiden Therapiearme bisher kein Unterschied im Gesamtüberleben [27].
Insgesamt stellt die Kombination aus Venetoclax/Obinutuzumab (VenObi) eine sehr wirksame, aber zugleich auch zeitlich befristete (12 Zyklen; vorgesehene Therapiedauer ca. 10,5 Monate) Therapieoption in der Erstlinientherapie dar. Pat. mit mutiertem IGHV-Status profitieren hierbei am meisten von dieser Therapiekombination, so dass für diese Niedrigrisikogruppe bzgl. VenObi - aufgrund der zeitlich befristeten Therapiedauer im Gegensatz zu einer kontinuierlichen BTKI-Therapie - eine primäre Empfehlung ausgesprochen wird.
Aufgrund des Nebenwirkungsprofils erweist sich VenObi darüber hinaus auch als eine günstige Therapieoption bei Pat. mit hohem kardialem Risikoprofil (insbesondere vorbekannte schwere Arrhythmien). VenObi kann jedoch nur in Ausnahmefällen bei Pat. mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30ml/min und >15ml/min) aufgrund eines stark erhöhten Risikos für ein Tumorlyse-Syndrom Anwendung finden (bei Kreatinin-Clearance unter 15ml/min kontraindiziert).
In der CLL13 Studie der DCLLSG (randomisierter Vergleich FCR/BR vs. Venetoclax/Rituximab vs. VenObi vs. Venetoclax/Obinutuzumab/Ibrutinib) konnte mittlerweile auch ein signifikanter Vorteil von VenObi bzgl. des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu einer Chemoimmuntherapie (FCR, BR) bei jüngeren/ fitten Pat. nachgewiesen werden [28]. VenObi stellt daher auch eine gute, zeitlich befristete Behandlungsoption für junge/fitte Pat. mit günstigem Risikoprofil (IGHVmut, keine TP53-Aberration, kein komplexer Karyotyp) dar. Darüber hinaus zeigte sich die Triple Kombination VenObi + Ibrutinib der Kombination VenObi überlegen bzgl. einer Verlängerung des PFS. Bei fehlendem Unterschied im Gesamtüberleben einerseits und mehr Nebenwirkungen (einschließlich dem Auftreten von Sekundärneoplasien) andererseits wird diese Kombination dennoch nicht für eine routinemäßige Verwendung empfohlen.
Ibrutinib plus Venetoclax:
Die Zulassung von Ibrutinib/Venetoclax (I+V) erfolgte im August 2022 auf der Basis einer Phase III Studie (GLOW-Studie), die bei älteren/komorbiden Pat. ein besseres PFS und OS mit I+V im Vergleich zu einer Kombination aus Chlorambucil plus Obinutuzumab nachwies [29]. Hierbei ist jedoch auch die relevante Toxizität der Kombination in genau diesem Pat.-Kollektiv hinzuweisen, die sich beispielsweise durch eine 14%ige Rate an Vorhofflimmern widerspiegelt. Ergänzend wurden die Daten einer weiteren Studie (Phase II Studie CAPTIVATE), die auch fitte Pat. einschloss, für die Zulassung zugrunde gelegt. In dieser Studie konnte ein gutes Ansprechen auch bei Pat. mit Hochrisikomerkmalen (insbesondere mit unmutiertem IGHV-Status) dokumentiert werden [30], wobei eine direkte Überlegenheit gegenüber anderen Schemata (z.B. Venetoclax/Obinutuzumab) bisher nicht gezeigt werden konnte.
Durch eine sich über 3 Zyklen erstreckende Monotherapie mit Ibrutinib mit nachfolgender Applikation der zulassungskonformen I+V Kombination über 12 Zyklen konnte das Tumorlyserisiko reduziert werden, so dass die (komplett orale) Therapie in den meisten Fällen ambulant erfolgen kann. Insbesondere für jüngere Pat. mit mutiertem IGHV-Status, die eine zeitlich limitierte komplett orale Therapie wünschen, stellt I+V eine sehr wirksame, aber gleichzeitig auf 15 Zyklen (ca. 14 Monate) befristete Therapie dar. Inzwischen liegen auch einige Daten im Rezidiv nach I+V vor, die zum einen keinen Hinweis auf die Entwicklung von BTK oder PLCG2 Resistenzmutationen geben und darüber hinaus auch eine effektive Wiederbehandlung mit BTKI nahelegen [31].
Acalabrutinib plus Venetoclax +/- Obinutuzumab (AV bzw. AVO):
Die Zulassung von Acalabrutinib/Venetoclax (A+V) +/- Obinutuzumab (AVO) durch die EMA erfolgte im Juni 2025 auf der Basis einer Phase III Studie (AMPLIFY-Studie). Hier konnte bei jüngeren/ fitten Pat. ohne TP53-Aberration ein signifikant besseres PFS gegenüber einer Chemoimmuntherapie (FCR/BR) belegt werden [32]. Insbesondere Pat. mit einem unmutierten IGHV-Status profitierten bzgl. des PFS von der Hinzunahme von Obinutuzumab (AVO-Schema). Zusätzlich zeigten die Pat. unter AV auch ein besseres Gesamtüberleben im Vergleich zur Chemoimmuntherapie. Unter AVO kam es vermehrt zu schweren, z.T. tödlichen Infektkomplikationen (die Studie wurde während der Covid-19-Pandemie durchgeführt), so dass im Gegensatz zum AV-Schema kein Überlebensvorteil für AVO im Vergleich zur Chemoimmuntherapie gesehen wurde. AV bzw. AVO sind also analog zu I+V insbesondere bei Niedrigrisiko (IGHVmut) und Pat. mit intermediärem Risiko (IGHVunmut) als zeitlich befristete Therapien zu empfehlen. Daten zu HochrisikoPat. (TP53-Aberration) liegen auf Basis der AMPLIFY-Studie nicht vor, da diese Pat.gruppe in der Studie ausgeschlossen war.
6.1.1.1Günstiges genetisches Risikoprofil (mutierter IGHV-Status, keine del(17p13)/ TP53-Mutation, kein komplexer Karyotyp)
Zusammengefasst sollte bei günstigem genetischem Risikoprofil (IGVHmut, keine TP53-Mutation, kein komplexer Karyotyp) präferentiell eine zeitlich befristete Therapie mit Venetoclax/Obinutuzumab (12 Zyklen) eingesetzt werden. Auch eine zeitlich limitierte, rein orale Therapie auf der Basis von Ibrutinib plus Venetoclax oder alternativ mit Acalabrutinib plus Venetoclax ist in der Erstlinientherapie insbesondere für jüngere Pat. ohne kardiologische Begleiterkrankungen mit mutiertem IGHV-Status zu empfehlen. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min) oder bei Wunsch einer rein oralen Therapie bzw. logistischen und/oder biologischen Problemen hinsichtlich der Venetoclax-Eindosierungsphase sollte eine Primärtherapie mit einem Zweitgenerations-BTK-Inhibitor - Acalabrutinib oder Zanubrutinib - als orale Dauertherapie in diesem Kollektiv erwogen werden. Auf die erhöhte Kardiotoxizität von Ibrutinib im Vergleich zu Zweitgenerations-BTKI ist jedoch explizit hinzuweisen. Bei schweren kardialen Komorbiditäten (u.a. ventrikuläre Extrasystolen) ist Venetoclax/Obinutuzumab vorrangig zu empfehlen, während bei renaler Einschränkung umgekehrt einer BTKi-basierten Therapie der Vorzug gegeben werden sollte. (Abbildung 1).
Bei Pat., die keine Therapie mit einem Signalwegsinhibitor wünschen oder hierfür ungeeignet sind (z.B. kombinierte schwere kardiale und renale Komorbidität), ist in Ausnahmefällen auch noch eine Chemoimmuntherapie, je nach Fitness bzw. Alter mit Chlorambucil/Obinutuzumab bzw. Bendamustin/Rituximab (Bendamustin dosisreduziert auf 70 mg/m2, Tag 1 und 2) oder FCR (kontraindiziert bei Niereninsuffizienz) möglich. Allerdings ist auf die signifikant reduzierte Wirksamkeit mit kürzerem PFS im Vergleich zu BTK- bzw. BCL2-Inhibitor-basierter Therapie explizit hinzuweisen.
Bei sehr hoher Tumorlast (Hyperleukozytose, Lymphadenopathie >10 cm etc.) ist auch ein Chemotherapie-basiertes Tumordebulking mit Alkylantien wie Bendamustin oder Cyclophosphamid im Sinne einer Einzelfallentscheidung möglich [33].
6.1.1.1.1Schlechter Allgemeinzustand (gebrechliche Pat., no go)
Für Pat. in sehr schlechtem Allgemeinzustand und mit kurzer Lebenserwartung aufgrund von Komorbiditäten oder nicht CLL-bedingter allgemeiner Hinfälligkeit steht die supportive Therapie an erster Stelle. In ausgewählten Fällen kann jedoch, nicht zuletzt auf Basis der sog. FRAIL-Studie, ein Therapieversuch mit einem BTKI-basierten Monotherapie erfolgen, da hier durch den Therapieeffekt der Allgemeinzustand und damit die Gebrechlichkeit per se bessern könnten [34].
6.1.1.2Intermediäres genetisches Risiko (unmutierter IGHV-Status, keine del(17p) oder TP53-Mutation, kein komplexer Karyotyp)
Für Pat. mit einem unmutierten IGHV-Status ohne weitere genetische Risikofaktoren (keine TP53-Aberrationstehen die in Kapitel 6.1.1.1 beschriebenen Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. Die Auswahl der im Regelfall Chemotherapie-freien Therapieoptionen richtet sich im Wesentlichen nach vorhandenen Komorbiditäten (insbesondere renal bzw. kardial) bzw. potentiellen Organtoxizitäten sowie möglichen Interaktionen mit bereits unabhängig von der CLL verordneten Medikamenten.
Die vorhandenen Daten können wie folgt zusammengefasst werden:
Aufgrund der günstigen Studienergebnisse wird bei unmutiertem IGHV-Status eine kontinuierliche Therapie auf der Basis von Zweitgenerations-BTKi (Acalabrutinib +/- Obinutuzumab; Zanubrutinib) oder eine zeitlich begrenzte Therapie mit Venetoclax/Obinutuzumab, Ibrutinib plus Venetoclax oder Acalabrutinib plus Venetoclax (ggf. mit Obinutuzumab) primär gleichwertig empfohlen (Abbildung 1). Acalabrutinib könnte bei dieser Subgruppe mit Obinutuzumab kombiniert werden, da im 6-Jahres-Follow-up der ELEVATE-TN Studie ein deutlicher PFS-Unterschied (75% vs 60%), wenn auch kein signifikanter OS-Unterschied, im Vergleich zu einer Acalabrutinib-Monotherapie verzeichnet wurde [35]. Weiterhin zeigte sich innerhalb des Ibrutinib-Arms der E1912-Studie (Vergleich von Ibrutinib/Rituximab vs. FCR) nach 4-jähriger Beobachtungszeit kein signifikanter Unterschied zwischen IGHV-mutierten und IGHV-unmutierten Pat bzgl. des PFS. In anderen randomisierten Studien (ALLIANCE, ILLUMINATE) mit BTKI zeigt sich dagegen ein reduziertes PFS in der Gruppe mit unmutiertem IGHV. Aufgrund des kardiovaskulären Toxizitätsprofils (siehe Kapitel 6.1.1.1) wird jedoch eine Therapie mit Ibrutinib-Monotherapie – im Gegensatz zu den Zweitgenerations-BTKI Acalabrutinib bzw. Zanubrutinib – nicht primär empfohlen – es sei denn, die Pat. sind jung und fit und haben keinerlei kardiologische Vorerkrankungen. Mit zeitlich begrenztem Venetoclax/Obinutuzumab, Ibrutinib plus Venetoclax oder Acalabrutinb plus Venetoclax (+/- Obinutuzumab) oder Venetoclax/Obinutuzumab + Ibrutinib zeigt sich ein signifikant schlechteres PFS für Pat. mit unmutiertem IGHV-Status (im Vergleich zu IGHVmut). Das mediane PFS für Pat. mit unmutiertem IGHV-Status nach einjähriger Therapie beträgt jedoch mehr als 5 Jahre, was eine mindestens 4-jährige Therapie-freie Zeit für die Hälfte der Pat. bedeutet. Die längere Zeit bis zum ersten PFS unter kontinuierlichem BTKi im Vergleich zu zeitlich begrenzten Venetoclax-basierten Therapie zeigt keine grundsätzliche Überlegenheit auf lange Sicht, da (wenngleich die Evidenz limitiert ist) eine Venetoclax-basierte Behandlung im Rezidiv wiederholt werden kann. Das Ergebnis eines randomisierten Vergleichs (CLL17-Studie) zwischen Venetoclax/ Obinutuzumab und einer BTKI-Dauertherapie (einschließlich unmutierter Pat.) steht derzeit noch aus.
Bei schweren kardialen Komorbiditäten (u.a. ventrikuläre Extrasystolen) ist Venetoclax/Obinutuzumab unabhängig vom IGHV-Status vorrangig zu empfehlen.
Auch die Kombination aus Ibrutinib plus Venetoclax (I+V) kann bei Pat. mit intermediärem Risiko (IGHVunmut) im Sinne einer zeitlich befristeten Therapie (15 Zyklen) angewendet werden. Die Daten aus der GLOW-Studie zeigen jedoch für den I+V Arm ein verkürztes PFS von Pat. mit IGHVunmut im Vergleich zur Subgruppe der Pat. mit IGHVmut. Jedoch liegt die Zeit bis zur nächsten Therapie (TTNT) nach I+V für beide molekular definierten Subgruppen nach 5 Jahren bei ca. 20%. Für die Kombination basierend auf Acalabrutinib plus Venetoclax zeigte sich bei Pat. mit IGHVunmut ebenfalls ein schlechteres 3-Jahres PFS im Vergleich zur IGHVmut-Subgruppe (69% vs 86%), wobei dieser Effekt durch die Hinzunahme von Obinutuzumab (AVO) nahezu ausgeglichen werden konnte (3-Jahres PFS für AVO: IGHVmut 84% vs IGHVunmut 83%). Jedoch ist für diese Dreierkombination die höhere Rate an möglichen Infektionen, wie in der AMPLIFY-Studie bzgl. Covid-19 beschrieben, zu bedenken, die sich dann im OS eher in einem Nachteil zuungunsten von AVO darstellt.
Bei Pat., die keinen Signalwegsinhibitor wünschen oder hierfür ungeeignet sind, kann unter Hinweis auf die deutlich schlechtere Wirksamkeit auf die klassische Behandlung mit Chlorambucil/Obinutuzumab bzw. Bendamustin/Rituximab oder FCR in Ausnahmefällen ausgewichen werden (siehe Kapitel 6.1.1.1).
Insgesamt kann daher festgehalten werden, dass für die Gruppe mit intermediärem genetischem Risiko (IGHVunmut) ohne zeitgleichen Nachweis eine Hochrisiko-Genetik, wie beispielweise TP53-Mutation/del(17p13)) nach derzeitigem Kenntnisstand gleichrangig eine kontinuierliche Therapie mit einem BTKi oder alternativ eine zeitlich befristete Therapie in Form von VenObi bzw. I+V bzw. AV empfohlen werden kann. Entscheidend für die konkrete Auswahl sind hier individuelle Pat.charakteristika (Begleiterkrankungen, Komedikation, Pat.wunsch etc.).
6.1.1.3Genetisches Hochrisiko (del(17p), TP53-Mutation)
Bei therapiepflichtiger CLL mit del(17p13)/TP53-Mutation bzw. Nachweis eines komplex aberranten Karyotyps wird unabhängig vom Allgemeinzustand unter Abwägung von Wirksamkeit und Nebenwirkungen präferenziell der kontinuierliche Einsatz von BTKI, primär Acalabrutinib oder Zanubrutinib (sekundär bei Kontraindikation auch Ibrutinib möglich) empfohlen. Alternativ, insbesondere bei auch bei fehlender Eignung für BTKI, kann die Kombination aus Venetoclax/Obinutuzumab (über 12 Zyklen) oder auch eine kontinuierliche Venetoclax-Monotherapie in der Erstlinientherapie eingesetzt werden, wobei in der CLL14-Studie für Venetoclax/Obinutuzumab ein signifikant schlechteres PFS und Gesamtüberleben im Vergleich zu Subgruppen ohne TP53-Mutation gezeigte wurde. Seit August 2022 ist auch eine zeitlich limitierte Kombinationstherapie (über ca. 14 Monate) in Form von Ibrutinib plus Venetoclax (I+V) in der Erstlinientherapie der CLL zugelassen, was auch Pat. mit Hochrisiko-Aberration einschließt. Im Rahmen der CAPTIVATE-Studie (Kapitel 6.1.1.1.1) zeigte sich auch in dieser Subgruppe, basierend auf einer kleinen Fallzahl (n=27), ein gutes Ansprechen, wobei auch hier das PFS kürzer ist als bei Pat. ohne TP53-Aberrationen (EHA2024) [29, 30]. Formal ist auch die Kombination von Acalabrutinib plus Venetoclax (+/- Obinutuzumab; AV/AVO) für Pat. mit Höchstrisiko seit Juni 2025 zugelassen, auch wenn die Zulassungsstudie AMPLIFY die Pat. mit TP53-Aberration explizit ausgeschlossen hat. In Einzelfällen kann jedoch auch AV bzw. AVO bei Pat. mit Höchstrisiko-Konstellation (TP53-Aberration, komplexer Karyotyp) zum Einsatz kommen, auch wenn derzeit keine detaillierten Daten im Kontext einer Phase III Studie, sondern lediglich Phase II Daten für diese Kombination vorliegen [36].
Insgesamt sollte für die Pat. mit genetischem Hochrisikoprofil trotz derzeit noch begrenzter Datenlage primär eine kontinuierliche Therapie auf der Basis von Zweitgenerations-BTKi empfohlen werden. Ansonsten sind auch zeitliche befristete Therapien (Ven/Obi bzw. I+V bzw. AV bzw. AVO) aufgrund individueller Pat.charakteristika möglich und zugelassen.
6.1.2Zweitlinientherapie
Die Auswahl der Rezidivtherapie hängt von mehreren individuellen Faktoren ab. Dies sind neben Alter und Komorbidität des Pat. vor allem klinische Parameter wie die Art der Primärtherapie, die damit erreichte Remissionsdauer und gegenüber der Erstdiagnose evtl. veränderte biologische Eigenschaften der CLL i.S. einer klonalen Evolution (z. B. Erwerb einer del(17p13) bzw. TP53-Mutation). Nach dauerhafter Therapie mit BTK- oder BCL2-Inhibitoren können außerdem spezifische Resistenzmutationen (u.a. in BTK, PLCγ2 bzw. BCL2) auftreten, deren Nachweis die Wiederholung der entsprechenden Therapie nicht sinnvoll erscheinen lässt. Insbesondere bei dem Einsatz von Pirtobrutinib nach Versagen auf Acalabrutinib oder Zanubrutinib, kann eine Resistenztestung informativ sein, da Kreuzresistenzen auftreten können Allerdings besteht nicht für alle Varianten Klarheit bezgl. deren klinischen Bedeutung.
Prinzipiell gilt, dass aufgrund der deutlichen Überlegenheit hinsichtlich OS der neuen Substanzen (insbesondere BTK-, BCL2-Inhibitoren) gegenüber verschiedenen Chemoimmuntherapien Letztere nur noch in sehr ausgewählten und in einem Tumorboard diskutierten Ausnahmefällen im Rezidiv zum Einsatz kommen sollten (Pat.wunsch, kombinierte kardiale/renale Vorerkrankungen etc.). Sollte ein Pat. eine Chemoimmuntherapie als Primärtherapie erhalten haben, wird im Rezidiv, selbst bei langer Remissionsdauer >24 Monate, aufgrund des nachgewiesenen Überlebensvorteils (z.B. MURANO-Studie) sowie des Risikos von Sekundärmalignomen (u.a. tMDS) keine Wiederholung einer Chemoimmuntherapie empfohlen, sondern eine Therapie mit neuen Substanzen favorisiert. Ein Algorithmus ist in Abbildung 2 dargestellt. Wenn immer möglich, sollte die Therapie im Rahmen klinischer Studien erfolgen.
CR – komplette Remission, PD – Progress; PR – partielle Remission; SD – stabile Erkrankung: nach den Kriterien des IWCLL 2018 [13] wird eine stabile Erkrankung als Therapieversagen gewertet; BSC – Best Supportive Care; alloSZT – allogene Stammzelltransplantation,
1 Frührezidiv: Remissionsdauer unter 2 bis 3 Jahren; bei Progress oder Frührezidiv sollte eine Richter-Transformation mittels PET-CT und Lymphknoten-Histologie ausgeschlossen werden.
2 Spätrezidiv: Remissionsdauer länger als 2 bis 3 Jahre.
3 bei Kontraindikation gegen bzw. Nicht-Verfügbarkeit von Acalabrutinib oder Zanubrutinib stellt Ibrutinib weiterhin eine Therapieoption unter Beachtung von erhöhten kardialen Nebenwirkungen dar
Pat., die auf die laufende Therapie refraktär sind oder nur eine Remissionsdauer unter 3 Jahren erzielen und rezidivierte Pat. mit Nachweis einer del(17p13) bzw. einer TP53-Mutation haben eine schlechte Prognose. Ihre mittlere Gesamtüberlebenszeit lag vor Einführung der neuen Substanzen bei ein bis zwei Jahren, gerechnet ab dem Zeitpunkt der Salvagetherapie. In diesen Studien wurde das Erreichen des Status einer „stabilen Erkrankung“ bei behandlungspflichtigen Pat. nach den Kriterien des IWCLL 2018 ebenfalls als Therapieversagen gewertet [13].
Inzwischen stehen mit den kovalenten BTK-Inhibitoren Ibrutinib, Acalabrutinib und Zanubrutinib, dem nicht kovalent bindendem BTK-Inhibitor Pirtobrutinib (seit 31.03.2025 in Deutschland zugelassen nach mindestens einer Vortherapie mit kovalentem BTKi), dem BCL2-Inhibitor Venetoclax (plus Rituximab) und dem PI3Kdelta-Inhibitor Idelalisib (plus Rituximab) vier verschiedene Arzneimittelgruppen für dieses Pat.kollektiv zur Verfügung. Im Rahmen der Zulassungsstudien wurden überwiegend Pat. mit Rezidiv nach Chemoimmuntherapie eingeschlossen, so dass insgesamt die Datenlage für den Einsatz dieser neuen Substanzen bei Vortherapie mit BTK-Inhibitoren bzw. mit Venetoclax-basierten Schemata eingeschränkt ist.
Die wichtigsten aktuellen Studiendaten können folgendermaßen dargestellt werden, wobei zu beachten ist, dass in diesen Studien die Vorbehandlungen meist Chemoimmuntherapie-basiert waren, so dass die Aussagekraft bzgl. einer Rezidivtherapie nach gezielten Therapeutika limitiert ist.
Der BTK-Inhibitor Ibrutinib führte im Vergleich mit dem Anti-CD20 Antikörper Ofatumumab zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,13; Median nicht erreicht) und der Gesamtüberlebenszeit (HR 0,59) (RESONATE-1-Studie) [37].
Der BTK-Inhibitor Acalabrutinib führte bei Pat. nach mindestens einer Vortherapie im Vergleich zu einer Therapie nach Wahl des behandelnden Arztes (Idelalisib/Rituximab oder Bendamustin/Rituximab) zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,31) (ASCEND-Studie) [38].
Der BTK-Inhibitor Zanubrutinib führte bei Pat. mit rezidivierter CLL im Vergleich zu Ibrutinib zu einer besseren Remissionsrate (80.4% vs 72.9%, p=0,0264) bzw. einem besseren 2-Jahres PFS (78.4% vs 65.9%) (ALPINE-Studie) [24]. In der Subgruppe der Pat. mit TP53-Aberration zeigte sich ein deutlich besseres PFS im Vergleich zu Ibrutinib (HR 0.53) [24].
Der nicht kovalent bindende BTK-Inhibitor Pirtobrutinib wurde im Rahmen der BRUIN-321 Studie explizit bei Pat., die alle mit einem kovalenten BTKI und in der Hälfte der Fälle auch mit einem BCL2i vorbehandelt wurden, getestet. Im Vergleich zu einer Rezidivtherapie auf Basis von Bendamustin/Rituximab bzw. Idelalisib plus Rituximab zeigte Pirtobrutinib ein signifikant besseres PFS (14 Monate versus 8.7 Monate). Auch die Zeit bis zur Wiederbehandlung (TTNT) war unter Pirtobrutinib signifikant verlängert (24 Monate versus 10.9 Monate) [39]
Der BCL2-Inhibitor Venetoclax führte in Kombination mit Rituximab bei Pat. im ersten oder höheren Rezidiv gegenüber Bendamustin/Rituximab zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (HR 0,16; Median nicht erreicht) und der Gesamtüberlebenszeit (HR 0,50; Median nicht erreicht), zu einer Erhöhung der Rate hämatologischer Remissionen sowie von MRD-Negativität (MURANO-Studie) [40, 41].
Venetoclax führte als Monotherapie bei Pat. mit rezidivierter oder refraktärer CLL mit Nachweis einer del(17p13) bzw. einer TP53-Mutation und nach Vorbehandlung mit einem Inhibitor des BCR-Signalübertragungswegs zu einer Remissionsrate von 79% (einarmige Studie) [42, 43].
Die Therapieempfehlung für das Erkrankungsrezidiv (siehe Abbildung 2) hängt ganz wesentlich von der vorausgegangenen Therapie ab:
Bei Pat. nach Erstlinienbehandlung mit Chemoimmuntherapie stehen neben der Kombination aus Venetoclax/Rituximab alternativ auch BTK-Inhibitoren für die Zweitlinientherapie zur Verfügung. Ergebnisse direkt vergleichender Studien zwischen Venetoclax/Rituximab und Ibrutinib bzw. Acalabrutinib oder Zanubrutinib liegen nicht vor. Auch wenn direkte Daten aus Studien für diese Pat.gruppe fehlen, würde bei einem Nachweis einer TP53-Aberration auch im Rezidiv prinzipiell eher einer kontinuierlichen Therapie mit einem BTKi gegenüber einer zeitlich befristeten BCL2i-basierten Behandlung (VenR) der Vorzug gegeben werden, und bei mutiertem IGHV eine Präferenz für die zeitlich begrenzte Therapie mit Venetoclax/Rituximab bestehen.
Bei Pat. mit BTKI-Vorbehandlung stellt die Kombination Venetoclax/Rituximab (VenR) oder Venetoclax-Monotherapie aufgrund der hohen Effektivität und der limitierten Therapiedauer (2 Jahre für VenR) einen präferierten Therapiestandard ab der Zweitlinientherapie unabhängig von der Risikozuordnung und Fitness dar. Aufgrund der deutlichen Überlegenheit von VenObi gegenüber VenR in der Erstlinie (siehe CLL13-Studie der DCLLSG) könnte im Sinne einer Einzelfallentscheidung und nach vorheriger Sicherung der Kostenübernahme auch das VenObi-Schema (analog CLL14-Studie) erwogen werden. Basierend auf der EMA-Zulassung darf nun auch Pirtobrutinib ab der Zweitlinie bei BTKI-Vorbehandlung (auch ohne Venetoclax-haltige Vortherapie) in Deutschland appliziert werden. Insgesamt müssen auch in der Rezidivsituation die Vorteile und Nachteile einer zeitlich begrenzten Therapie versus einer Dauertherapie, analog zur Erstlinientherapie, erwogen und mit dem Pat. diskutiert werden.
Bei Pat. mit einer Vortherapie mit Venetoclax plus Obinutuzumab zeigen BTK-Inhibitoren umgekehrt eine sehr gute Wirksamkeit. Auch nach Vorbehandlung mit Venetoclax plus Obinutuzumab kann eine erneute Therapie mit Venetoclax (plus Rituximab, entsprechend derzeitiger Zulassung) wirksam sein, insbesondere bei längerer Remissionsdauer (über 2 bis 3 Jahre). Derzeit wird eine Reexposition mit VenObi im Rezidiv i.R. der ReVenG-Studie getestet. Bisher gibt es jedoch nur unzureichend Daten, wie lange die Remissionsdauer sein sollte, damit eine Re-Therapie mit dem BCL2-Inhibitor sinnvoll ist.
Für Pat., die nach oder unter einer Primärtherapie auf der Basis von Ibrutinib plus Venetoclax (I+V) oder Acalabrutinib plus Venetoclax (AV, AVO) rezidivieren, liegen erste Daten zu einer Retherapie mit einem BTKI oder auch einer Venetoclax-basierten Therapie vor. Prinzipiell kann daher zurzeit nur eine präliminäre Empfehlung für eine Rezidivtherapie auf Basis einer BTKI-Monotherapie inkl. Pirtobrutinib, Venetoclax-Monotherapie, Venetoclax/Rituximab oder im Einzelfall auch mit Idelalisib/Rituximab) ausgesprochen werden.
Zusammengefasst ist nach Vorbehandlung mit Venetoclax/Obinutuzumab und I+V eine Re-Therapie mit Venetoclax (plus Rituximab) oder ein Wechsel auf einen BTK-Inhibitor möglich. Umgekehrt kann nach Therapieversagen im Sinne von Progress unter einem kovalenten BTK-Inhibitor eine Therapie mit Venetoclax (+/- Rituximab) oder mit dem nicht kovalenten BTK-Inhibitor Pirtobrutinib erfolgen. Bei Unverträglichkeit als Ursache des Erstlinienversagens ist ggf. eine Umstellung auf einen anderen BTKI möglich. Bei Verwendung von BTKI sind Zweitgenerations-BTKI (Acalabrutinib, Zanubrutinib) aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils und der z.T. besseren Effektivität (Zanubrutinib) zu bevorzugen, Ibrutinib steht als Ausweichtherapie weiterhin zur Verfügung. Gesicherte Daten über die optimale Sequenz liegen bisher nicht vor.
6.1.2.1Weitere Empfehlungen bei Progress oder frühem Rezidiv (unter 3 Jahren)
Bei klinischem Progress nach Einsatz von BTKi und BCL2-Inhibitoren (sog. double-refractory oder double-exposed CLL) kann eine Therapie mit dem nicht-kovalent bindenden BTK-Inhibitor Pirtobrutinib sinnvoll sein. Zulassungsrelevant war die BRUIN-321 Studie, die randomisiert den Einsatz von Pirtrobrutinib versus Idelalisib/ Rituximab bzw. Bendamustin/Rituximab verglichen hat. Basierend auf n=238 Pat. zeigte sich ein signifikant besseres medianes PFS unter Pirtobrutinib (14 Monate versus 8.7 Monate mit SOC). Die Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT) war mit Pirtobrutinib ebenfalls hoch-signifikant länger (24 Monaten vs. 10.9 Monate unter SOC) [39]. Die EMA hat am 31.03.2025 Pirtobrutinib nach BTKi-Vorbehandlung, also auch für doppelt refraktäre Pat., zugelassen.
Unter kontinuierlicher Therapie mit kovalenten BTK‑Inhibitoren können Resistenzmutationen in BTK und PLCG2 entstehen. Die häufige C481S‑Mutation vermittelt Resistenzen gegenüber Ibrutinib, Acalabrutinib und Zanubrutinib, während Pirtobrutinib wirksam bleibt. Dagegen führen Mutationen an T474 und L528 auch zu Resistenz gegen Pirtobrutinib. In der BRUIN‑321‑Studie zeigten zudem Pat. mit PLCG2‑Mutationen ein vermindertes Ansprechen. Daher wird vor Einsatz von Pirtobrutinib nach Vortherapie mit einem kovalenten BTKi eine Testung auf Resistenzmutationen empfohlen. Eine solche Testung ist nach zeitlich begrenzter Kombinationstherapie hingegen nicht erforderlich, da Resistenzmutationen in Rezidiv äußerst selten sind [44].
Ausschluss einer Richter-Transformation mittels PET-CT und Lymphknoten-Histologie.
Bei Pat. mit Transformation der CLL in ein großzelliges B-Zell-Lymphom (LBCL) im Sinne einer Richter-Transformation kann eine Chemoimmuntherapie auf der Basis von R-CHOP durchgeführt werden. Allerdings sind die Ergebnisse sehr schlecht mit Überlebenszeiten von unter 1 Jahr. Bei biologisch jungen Pat. wird daher, wenn möglich, eine konsolidierende allogene Stammzelltransplantation empfohlen, insbesondere wenn LBCL und CLL klonal verwandt sind (kein unabhängiges Zweitlymphom). Bei fehlender Eignung für eine allogene Transplantation kann stattdessen eine autologe Stammzelltransplantation erwogen werden [45]. Bei Kontraindikationen gegen eine allogene oder autologe Stammzelltransplantation kann als Salvage-Option außerdem eine Immuntherapie mit Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren (off-label) erwogen werden [46], siehe Chronische Lymphatische Leukämie – Zulassungsstatus. Kürzlich wurde auch eine hohe Effektivität (ORR 58.3%; 1-Jahres-OS 74.7%) für die Kombination von Tislelizumab und Zanubrutinib (RT1-Studie) für Pat. mit Richter-Transformation beschrieben [47]. Wann immer möglich sollten Pat. im Rahmen von klinischen Studíen behandelt werden.
Bei Pat. mit Transformation in ein Hodgkin Lymphom soll eine Chemotherapie wie bei primärem Hodgkin Lymphom durchgeführt werden.
Die allogene Stammzelltransplantation ist eine Option bei Hochrisiko-Pat., siehe Kapitel 6.1.3. und Abbildung 2.
6.1.3Allogene Stammzelltransplantation
Die Verfügbarkeit hoch wirksamer molekularer Therapien mit der damit einhergehenden Verbesserung der Prognose hat den Stellenwert der allogenen Stammzelltransplantation (alloSZT) bei der CLL stark relativiert. Sie bleibt jedoch eine Option in Situationen, die auch mit den modernen Therapiemöglichkeiten mit einer relativ ungünstigen Prognose assoziiert sind. Ihre Wirksamkeit auch nach vorausgegangener Exposition gegenüber Signalwegsinhibitoren ist belegt [48] In Anbetracht der Verfügbarkeit nicht-kovalenter BTK ist die Indikation für eine alloSZT noch zurückhaltender zu stellen. Sie erscheint im Wesentlichen dann erwägenswert, wenn es bei Pat. mit TP53-Alteration oder hoch komplexem Karyotyp zur Refraktärität gegenüber kovalenten BTKI oder Venetoclax gekommen ist, oder wenn unabhängig vom TP53-Status beide Substanzklassen im Sinne einer „double-refractory CLL“ versagt haben [49].
Indikation, Zeitpunkt und Durchführung einer Transplantation inklusive der Spendersuche sollten in enger Kooperation mit einem Transplantationszentrum vor Einleitung einer Salvage-Therapie abgeklärt werden. Ein wichtiger prognostischer Faktor für das Erreichen einer langfristigen Krankheitskontrolle ist das Vorhandensein einer Remission zum Zeitpunkt der allogenen Transplantation. Die Transplantation sollte, sofern möglich, innerhalb klinischer Studien erfolgen.
6.1.4Autologe Stammzelltransplantation
Die Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation kann zur Therapie der CLL nicht mehr empfohlen werden.
6.1.5CAR-T-Zelltherapie
Eine etablierte Rolle der CAR-T-Zelltherapie existiert weder bei der untransformierten CLL noch bei der Richter-Transformation. Am 15.03.2024 wurde Liso-cel durch die FDA für Pat. mit BTK-Inhibitoren und BCL2-Inhibitoren refraktärer CLL in den USA zugelassen, basierend auf der CLL004-Studie, in der bei dieser Pat.population ein Gesamtansprechen von 47% und eine CR-Rate von 18% mit vielversprechenden Ansprechdauern erzielt wurden [50]. Eine EMA-Zulassung ist derzeit jedoch nicht zu erwarten, und der Stellenwert der CART-Therapie in der rezidivierten CLL, insbesondere im Vergleich zur alloSZT, kann derzeit noch nicht abschließend beurteilt werden. Die CART-Therapie sollte daher möglichst im Rahmen klinischer Studien erfolgen.
Bei Pat. mit Richter-Transformation konnten in retrospektiven, multizentrischen Analysen Wirksamkeitshinweise der für LBCL zugelassenen CAR T-Zell Produkte Axi-cel, Tisa-cel und Liso-cel gefunden werden. Mit 2-Jahres-PFS-Raten von um die 30% scheinen die Ergebnisse jedoch etwas schlechter zu sein als bei de-novo LBCL [51, 52]. Dennoch kann eine kommerzielle CART-Therapie in Einzelfällen in der Rezidiv-Situation auch außerhalb von Studien als potenziell kurative Option in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn ein Ansprechen auf eine Salvage-Therapie erreicht werden kann und eine alloSZT nicht in Frage kommt.
6.1.6Supportive Therapie und Therapie von Komplikationen
CLL-Pat. zeigen häufig im Krankheitsverlauf Infektionskomplikationen, die durch die Abnahme der Immunglobulin-Konzentrationen und weitere Mechanismen eines erworbenen Immundefizits verstärkt werden, siehe Onkopedia sekundäre Immundefekte. Besonders sorgfältige Überwachung mit intensiver allgemein-internistischer Behandlung z.B. chronischer oder rezidivierender Bronchitiden ist angezeigt. Die prophylaktische Substitution mit Immunglobulinen reduziert das Risiko für schwere Infektionen, hat aber keinen signifikanten Einfluss auf die Mortalität. Die EMA hat im Juni 2018 ihre Guideline in Form einer Summary of Product Characteristics aktualisiert und für Pat. mit sekundärem Immundefekt diese Kriterien für eine Substitution mit Immunglobulinen festgelegt [53]:
Schwere oder rezidivierende Infektionen
Ineffektive antimikrobielle Therapie
Nachweis des Fehlens einer spezifischen Antikörperbildung (nach einer Impfung) oder Serum-IgG Spiegel <4g/l.
Altersentsprechende Impfungen werden empfohlen, siehe Onkopedia - Impfungen, obwohl die Bildung spezifischer Antikörper vermindert sein kann, und die Impfungen sollen wenn immer möglich vor Einleitung einer Therapie erfolgen. Reiseimpfungen sollten nur nach Rücksprache mit dem betreuenden Facharzt erfolgen, da u.a. Lebendimpfstoffe den Pat. gefährden könnten.
6.1.7Therapie bei Autoimmunphänomenen
Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) und Immunthrombozytopenie (ITP) sind häufige Begleitphänomene der CLL [54]. AIHA ist in der Regel Coombs-positiv. Kälteagglutinine mit Nachweis von IgM-Antikörpern sind die Ausnahme. Coombs-negative hämolytische Anämien wurden nach vorangegangener Purinanaloga – Therapie beschrieben. Die Pat. sind auf die besonders hohe Gefährdung durch Krisen im Rahmen von Infekten hinzuweisen. Selten wird eine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) beobachtet. Bei alleinigem Auftreten einer AIHA oder ITP ohne sonstige Symptome einer behandlungsbedürftigen CLL (s.o.) ist eine Therapie mit Kortikosteroiden indiziert. Ansonsten ist eine Therapie entsprechend der o.g. Algorithmen (siehe Tabelle 1 und 2), mit Präferenz für anti-CD20-haltige Therapien (VenObi, Acalabrutinib-Obi, Venetoclax/Rituximab), zu empfehlen, wenngleich es auch nur wenige Daten zum Einsatz von zielgerichteten Substanzen bei Pat. mit Autoimmunphänomenen gibt [55].
6.2Medikamentöse Tumortherapie - Substanzen
Die Ergebnisse von randomisierten klinischen Studien mit den einzelnen Substanzen und den Kombinationen sind in Chronische Lymphatische Leukämie Studienergebnisse zusammengefasst. Informationen über den Zulassungsstatus der für die Therapie der CLL geeigneten Medikamente sind in Chronische Lymphatische Leukämie Zulassungsstatus für Deutschland, Österreich und die Schweiz aufgeführt.
6.2.1Acalabrutinib
Acalabrutinib ist ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Diese Kinase spielt eine zentrale Rolle in der Entwicklung, Differenzierung, Signalübertragung und dem Überleben von B-Lymphozyten. Acalabrutinib führte allein oder in Kombination mit Obinutuzumab in der Zulassungsstudie bei Pat. >65 Jahre bzw. bei Pat. <65 Jahre mit Komorbidität bei nicht vorbehandelter CLL zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber Chlorambucil/Obinutuzumab (Acalabrutinib HR 0,2; Acalabrutinib/Obinutuzumab HR 0,1) [20]. Acalabrutinib in Kombination mit Obinutuzumab führte im Vergleich zu Chlorambucil/Obinutzumab auch zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens (HR 0.55, p=0.0474) [56]. Pat. mit Nachweis einer del(17p13) bzw. einer TP53-Mutation profitieren nahezu im selben Maße wie Pat. ohne diesen Risikofaktor von Acalabrutinib, allerdings verbessert die Hinzunahme von Obinutzumab das Ergebnis gegenüber der Monotherapie nicht.
Schwere Nebenwirkungen der Acalabrutinib-Monotherapie im CTCAE-Grad 3/4 in der ELEVATE-TN-Studie [20] waren Neutropenie (10%), Anämie (7%), Thrombozytopenie (3%) und Pneumonie (2%). Diarrhoe aller Schweregrade trat bei 35% der Pat. auf. Unter Acalabrutinib können Arrhythmien auftreten, am häufigsten Vorhofflimmern bei 3-4% der Pat. Eine anfänglich auftretende Diarrhoe ist oft selbstlimitierend. Die Therapie mit Acalabrutinib kann initial zu einer Lymphozytose aufgrund der Ausschwemmung von Leukämiezellen aus lymphatischen Kompartimenten. Weitere klinisch relevante Nebenwirkungen sind leichte Blutungen (43%), vor allem bei Prellungen (24%), und Entwicklung bzw. Aggravierung einer arteriellen Hypertonie, bei 3% im CTCAE Grad 3. Acalabrutinib wird oral appliziert.
6.2.2Bendamustin
Bendamustin gehört zu den Stickstoff-Lost-Derivaten. Es ist eine alkylierende Substanz und hat gleichzeitig Eigenschaften eines Purin-Antimetaboliten. In der Monotherapie bei unbehandelten Pat. lagen die Remissionsraten mit 68% und das progressionsfreie Überleben mit 21,8 Monaten signifikanter höher als die Vergleichstherapie mit Chlorambucil (31%, 8,0 Monate), siehe Chronische Lymphatische Leukämie - Studienergebnisse. Bendamustin wurde bei der CLL als Monotherapie und in Kombination mit Rituximab eingesetzt [57, 58]. Nebenwirkungen im Grad 3/4 betreffen die Blutbildung: Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (12%), Anämie (2,5%). In Kombination mit Rituximab können schwere Infektionen auftreten. Die Nebenwirkungen erfordern Dosisanpassungen und ggf. eine antibakterielle (Pneumocystis – jirovecii – Pneumonie) und eine antivirale Prophylaxe (CMV) unter Beachtung der CD4-Lymphozyten. Andere häufigere Nebenwirkungen sind Fieber, Übelkeit/Erbrechen und Hautexanthem. Die Knochenmarkstoxizität von Bendamustin ist kumulativ. Die Applikation von Bendamustin erfolgt intravenös.
6.2.3Chlorambucil
Chlorambucil ist eine alkylierende Substanz. Es wird seit mehr als 50 Jahren in der Therapie der CLL eingesetzt, sollte jedoch heute kaum mehr zum Einsatz kommen. Die Chlorambucil-Monotherapie (0,4 mg/kg KG 14-tägig mit Dosissteigerung um 0,1 mg/kg KG pro Zyklus bis zu einer maximalen Dosierung von 0,8 mg/kg KG) war die angemessene Vergleichstherapie zur Testung des Zusatznutzens neuer Substanzen. Chlorambucil wird auch mit Anti-CD20-Antikörpern kombiniert. Es ist gut verträglich. Die Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Im Vordergrund steht die Hämatotoxizität mit Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 treten selten auf und sind durch Dosisreduktion vermeidbar. Chlorambucil wird oral appliziert.
6.2.4Cyclophosphamid
Cyclophosphamid hat eine Wirkung als Monosubstanz bei der CLL, wird aber vor allem in Kombinationen mit Fludarabin und Rituximab (FCR) eingesetzt. Hauptnebenwirkung von Cyclophosphamid ist die Hämatotoxizität. Bei höheren Dosierungen (>1.000 mg) kann eine hämorrhagische Zystitis auftreten, die durch die prophylaktische Gabe von Uromitexan vermeidbar ist. Cyclophosphamid wird in der Regel intravenös appliziert. Cyclophosphamid ist auch bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen wirksam.
6.2.5Fludarabin
Fludarabin ist ein Purin-Analogon. Es wurde Ende der 60er Jahre des letzten Jahrhunderts synthetisiert und seit den 80er Jahren bei der CLL eingesetzt. Im Vergleich zu Chlorambucil oder zu Alkylanz-haltigen Kombinationstherapien führt die Monotherapie zu einer Steigerung der Remissionsraten, aber nicht der Überlebenszeit, siehe Chronische Lymphatische Leukämie - Studienergebnisse. Im Vergleich zu CHOP waren die Ergebnisse zur Wirksamkeit nicht signifikant unterschiedlich, zur Verträglichkeit aber deutlich besser. Nebenwirkungen der Fludarabin-Monotherapie im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Pat. auftreten, sind Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und Infektionen. Kritische Nebenwirkung der Fludarabin-Monotherapie ist die erhöhte Rate von Autoimmunzytopenien, bis zur Pure Red Cell Aplasia.
6.2.6Ibrutinib
Ibrutinib ist ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Diese Kinase spielt eine zentrale Rolle in der Entwicklung, Differenzierung, Signalübertragung und dem Überleben von B Lymphozyten. Ibrutinib führte in der Zulassungsstudie bei Pat. mit rezidivierter oder refraktärer CLL zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,22) und der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,43) [58]. Pat. mit Nachweis einer del(17p13) bzw. einer TP53-Mutation profitieren nahezu im selben Maße wie Pat. ohne diesen Risikofaktor. Bei unbehandelten Pat. im Alter ≥65 Jahre ist Ibrutinib einer Chlorambucil-Monotherapie überlegen. Darüber hinaus zeigte sich eine Ibrutinib-basierte Therapie sowohl gegenüber Bendamustin/Rituximab [19] als auch gegenüber einer Kombination aus Chlorambucil/Obinutuzumab [59] in der Erstlinientherapie von älteren bzw. weniger fitten Pat. überlegen. Die Ibrutinib-Monotherapie war der Kombination Ibrutinib/Rituximab nicht unterlegen [19]. Im Kontext der E1912-Studie wurde auch eine Überlegenheit von Ibrutinib/Rituximab gegenüber FCR in der Erstlinientherapie von jungen/fitten CLL-Pat. in der Erstlinie dokumentiert [18], siehe Chronische Lymphatische Leukämie – Studienergebnisse.
Schwere Nebenwirkungen der Ibrutinib-Monotherapie im CTCAE-Grad 3/4 in den RESONATE-Studien [37] und in der ALLIANCE-Studie [19] waren Neutropenie (10-16%), Anämie (4-12%), Thrombozytopenie (2-7%), Pneumonie (4-7%) und Diarrhoe (4%). Unter Ibrutinib können Arrhythmien auftreten, am häufigsten Vorhofflimmern bei 5-8% der Pat.. Pat. mit schweren Arrhythmien (ventrikuläre Tachykardien, höhergradiger Block) waren von den Studien ausgeschlossen. Vereinzelt wurden plötzliche Todesfälle und invasive Aspergillosen beschrieben. Eine anfänglich auftretende Diarrhoe ist oft selbstlimitierend. Die Therapie mit Ibrutinib führt initial zu einer Lymphozytose aufgrund der Ausschwemmung von Leukämiezellen aus lymphatischen Kompartimenten. Weitere klinisch relevante Nebenwirkungen sind Hautblutungen (ca. 40%) und Entwicklung bzw. Aggravierung einer arteriellen Hypertonie. Die Raten zur Verschlechterung der Hypertonie werden mit 78% angegeben, wenn ein Grenzwert von 130/90 mmHg entsprechend den Kriterien des American College of Cardiology angenommen wird. Auf der Basis des Grenzwertes der European Society of Cardiology (ESC) wird diese Rate mit 44% berechnet [60]. Ibrutinib wird oral appliziert.
6.2.7Idelalisib
Idelalisib ist ein selektiver Inhibitor der Delta-Isoform der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3Kδ). Diese Kinase spielt eine wichtige Rolle bei der B-Zell-Rezeptor-induzierten Signalübertragung in reifen B Lymphozyten und in der Pathogenese der CLL. In Kombination mit einem Anti-CD20-Antikörper (Ofatumumab oder Rixuximab) führt Idelalisib zu Steigerungen der Remissionsraten auf 70-85%, zur signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard Ratio 0,2) und der Gesamtüberlebenszeit (Hazard 0,34 – 0,75) [61, 62]. Schwere Nebenwirkungen der Kombinationstherapie von Idelalisib + Rituximab im CTCAE Grad 3/4 waren Neutropenie (34%), Thrombozytopenie (10%), Anämie (5%), Erhöhung der Transaminasen (5%), Diarrhoe (4%), Fieber (3%), Fatigue (3%) und Schüttelfrost (2%). Im Frühjahr 2016 zeigten Zwischenergebnisse aus drei laufenden Studien zur Erstlinientherapie eine erhöhte Anzahl infektionsbedingter Todesfälle im Behandlungsarm unter Idelalisib. Im Bericht des Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) der European Medicines Agency (EMA) wird eine antibiotische Prophylaxe für Pneumocystis jirovecii und die regelmäßige Überprüfung auf Infektzeichen, insbesondere Zeichen einer CMV-Infektion, empfohlen. Idelalisib wird oral appliziert.
6.2.8Liso-cel
Am 15.03.2024 wurde Liso-cel durch die FDA für Pat. mit BTKi und BCL2-i refraktärer CLL in den USA, basierend auf der CLL004-Studie, zugelassen [50]. Eine Zulassung in Deutschland steht derzeit jedoch noch aus. Basierend auf 49 Pat. mit höher dosierter Gabe von CAR+ T-Zellen (100x106, Dosislevel 2) zeigte sich in der CLL004-Studie in 18% der Pat. eine komplette Remission. Ein schweres Zytokin-Release Syndrom (CRS) wurde, basierend auf 117 Pat., in 9% der Pat. beobachtet, schwere neurologische Events in 19%. Ein fatales Makrophagen-Aktivierungssyndrom wurde in dieser Studie in einem Pat. beschrieben.
6.2.9Obinutuzumab
Obinutuzumab ist ein Anti-CD20 Antikörper mit einer veränderten Glykosylierung. Bei nicht vorbehandelten, komorbiden Pat. führte es in Kombination mit Chlorambucil gegenüber einer Chlorambucil-Rituximab-Therapie zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,39; median 11,5 Monate) [63] und in einer späteren Auswertung auch bzgl. des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio 0.76; Median nicht erreicht) [64], siehe Chronische Lymphatische Leukämie - Studienergebnisse. Schwere Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Chlorambucil im CTCAE Grad 3/4 waren infusionsbezogene Reaktionen (21%), Neutropenie (35%), Thrombozytopenie (11%), und Anämie (5%). Obinutuzumab wird intravenös appliziert.
6.2.10Pirtobrutinib
Pirtobrutinib ist ein selektiver, nicht-kovalent bindender BTK-Inhibitor, der im Rahmen einer Phase I/II-Studie bei Pat. mit rezidivierter/refraktärer CLL/SLL (BRUIN) evaluiert wurde. Bei Pat., die zum großen Teil (78%) einen BTKi und z.T. auch Venetoclax (40.5%) als Vortherapie erhalten haben, zeigte sich ein Ansprechen von 73.3% mit einem medianen PFS von 19.6 Monaten [65]. Als häufigste Nebenwirkung werden Infektionen (71%), Blutungen (42.6%) und Neutropenien (32.5%) beschrieben. Darüber hinaus traten folgende Nebenwirkungen in dieser Studie unter Pirtobrutinib auf: Hypertonie (14.2%), Vorhofflimmern/-flattern (3.8%) und schwere Hämorrhagien (2.2%). Zulassungsrelevant war die sog. BRUIN-321 Studie, die randomisiert den Einsatz von Pirtrobrutinib gegen Idelalisib/ Rituximab bzw. Bendamustin/Rituximab verglichen hat. Basierend auf 238 Pat. zeigte sich ein signifikant besseres medianes PFS unter Pirtobrutinib (14 Monate) im Vergleich zum Standardarm (8.7 Monate). Die Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT) war mit 24 Monaten auch signifikant unter Pirtobrutinib verbessert worden (24 Monaten vs. 10.9 Monate) [39]. Die Substanz wurde am 01.12.2023 durch die FDA für doppelt refraktäre (BTKi, BCL2i) CLL-Pat. zugelassen. Am 31.03.2025 erfolgte eine Zulassung durch die EMA, wobei hier Pirtobrutinib bereits bei alleiniger Vorbehandlung mit einem kovalenten BTK-Inhibitor zugelassen wurde, Pat. also nicht zwingend doppelt-refraktär sein müssen.
6.2.11Prednison / Prednisolon
Heutzutage reduziert sich der Einsatz von Prednison/ Prednisolon auf die Therapie von Pat. mit Autoimmunphänomenen. Kurzfristige Nebenwirkungen der Glukokortikoide sind Flush, innere Unruhe und Störungen des Glukose-Stoffwechsels. Mittel- und längerfristige Nebenwirkungen entsprechen den Symptomen des Cushing-Syndroms u. a. Osteoporose und Veränderung des Körperbildes. Kritische Nebenwirkungen insbesondere bei CLL-Pat. sind Infektionen, vor allem auch viraler und fungaler Genese, aufgrund Verstärkung der Immunsuppression. Glukokortikoide können oral und intravenös appliziert werden.
6.2.12Rituximab
Rituximab ist ein chimärer Anti-CD20 Antikörper. Er wurde zuerst für die Therapie von Pat. mit indolenten Lymphomen zugelassen. Rituximab ist in der Monotherapie der CLL wirksam, der Effekt ist Dosis-abhängig. In Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid (FCR) war Rituximab die erste Substanz, die zu einer signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit führte, siehe Chronische Lymphatische Leukämie Studienergebnisse. Die häufigsten Nebenwirkungen von Rituximab sind unmittelbar infusionsbedingt mit Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und allgemeinem Krankheitsgefühl. Ein Zytokin-Release-Syndrom kann zu schwerer Hypotonie mit hohen Temperaturen, Hypoxie und Intensivpflichtigkeit führen. Das Auftreten des Zytokin-Release-Syndroms korreliert mit der Tumormasse und ist abhängig von der Rituximab-Dosierung. Nebenwirkungen der FCR-Kombinationstherapie im CTCAE Grad 3/4 sind Zytokin-Release-Syndrom (Neutropenie (34%), Infektionen (25%), Thrombozytopenie (7%) und Anämie (4%). Rituximab kann intravenös und subkutan appliziert werden. Zugelassen bei der CLL ist derzeit nur die intravenöse Applikation.
6.2.13Venetoclax
Venetoclax blockiert das anti-apoptotisch wirksame B-Cell-Lymphoma-2-Protein (BCL2) und induziert damit den programmierten Zelltod. In einer der beiden nicht-randomisierten Zulassungsstudien führte Venetoclax bei vorbehandelten Pat. mit del17p oder TP53 Mutation in 75% zu einer partiellen oder kompletten Remission. Bei Pat. ohne del17p oder TP53 Mutation, aber nach Vorbehandlung mit einem Inhibitor des BCR-Signalübertragungswegs (Ibrutinib oder Idelalisib) erreichten 67% eine partielle oder komplette Remission. Weiterhin zeigt Venetoclax eine klinische Aktivität bei Pat. nach Vorbehandlung mit Chemoimmuntherapie und BCR-Inhibitor, unabhängig vom TP53-Aberrationsstatus [40, 42]. Weiterhin wurden im Kontext der MURANO-Studie Daten einer randomisierten Studie im Vergleich zu Bendamustin publiziert, wobei die Ansprechraten inkl. der MRD-Negativitätsrate sowie das progressionsfreie Überleben signifikant zugunsten der Venetoclax/Rituximab-Kombination (zeitlich limitierte Therapie über insg. 2 Jahre), unabhängig vom TP53-Status, verbessert werden konnten [42]. Venetoclax ist in der Monotherapie in der Erstlinientherapie von Pat. mit 17p- bzw. TP53-Mutation zugelassen, sofern ein Pat. für eine Ibrutinib-Therapie nicht geeignet ist. Die Kombination aus Venetoclax/Obinutuzumab (begrenzt auf eine Gesamttherapiedauer von ca. 10,5 Monaten entsprechend 12 Zyklen Venetoclax) wurde 2020 durch die FDA und EMA, basierend auf den Daten der CLL14-Studie, zugelassen [26], zu nationalen Regelungen siehe Chronische Lymphatische Leukämie – Zulassungsstatus.
Häufigste Nebenwirkungen von Venetoclax sind Neutropenie, Diarrhoe, Übelkeit, Anämie, Infekte der oberen Luftwege, Fatigue und eine Erhöhung von Phosphat im Blut. Als schwere Nebenwirkungen können febrile Neutropenie, Pneumonie und ein initiales Tumorlyse-Syndrom auftreten. Zur Vermeidung des Tumorlyse-Syndroms wurde ein Aufdosierungsschema für die ersten Wochen in die Fachinformation aufgenommen. Es startet bei 20 mg und erreicht in der 5. Woche die Zieldosis von 400 mg. Venetoclax wird oral appliziert.
6.2.14Zanubrutinib
Zanubrutinib ist ein Zweitgenerationsinhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) mit spezifischerer Kinasehemmung im Vergleich zu Ibrutinib. Zanubrutinib führte im Rahmen der SEQUOIA-Studie in der Monotherapie bei Pat. >65 Jahre bzw. bei Pat. <65 Jahre mit Komorbidität bei nicht vorbehandelter CLL zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber Bendamustin/Rituximab (Zanubrutinib HR 0,3), nicht jedoch der Gesamtüberlebenszeit. Pat. mit Nachweis einer del(17p13) bzw. einer TP53-Mutation profitieren nahezu im selben Maße wie Pat. ohne diesen Risikofaktor, dasselbe gilt bei unmutiertem IGHV-Status.
Schwere Nebenwirkungen der Zanubrutinib-Monotherapie im CTCAE-Grad 3/4 in der SEQUOIA-Studie [22] waren insbesondere Neutropenie (11%), Anämie (0,4%), Thrombozytopenie (2,1%), Infektionen (16,3%) und Pneumonie (1,7%). Diarrhoe aller Schweregrade trat bei 13,8% der Pat. auf. Unter Zanubrutinib können Arrhythmien auftreten, am häufigsten Vorhofflimmern bei 1,7% der Pat. Die Therapie mit Zanubrutinib kann initial zu einer Lymphozytose aufgrund der Ausschwemmung von Leukämiezellen aus lymphatischen Kompartimenten. Weitere klinisch relevante Nebenwirkungen sind leichte Blutungen (28,3%), vor allem bei Prellungen (24,2%), und Entwicklung bzw. Aggravierung einer arteriellen Hypertonie, bei 6,3% im CTCAE Grad 3. Zanubrutinib wird oral appliziert.
7Rehabilitation
Die Pat. sollen über die Möglichkeiten ambulanter und stationärer Rehabilitationsmaßnahmen sowie weiterer Ansprüche, die sich aus dem Sozialrecht ergeben, frühzeitig informiert werden. Hinsichtlich der Rehabilitationsklinik sollen die Wünsche der Pat. berücksichtigt werden (in Deutschland nach §9 SGB IX). Dennoch sollte eine Empfehlung für eine Klinik mit onkologischem Schwerpunkt abgegeben werden, um einen optimalen Rehabilitationserfolg zu gewährleisten.
8Verlaufskontrolle
Die Nachsorge asymptomatischer Pat. sollte eine Blutbilduntersuchung in einem Zeitabstand von ca. 3-6 Monaten neben einer klinischen Untersuchung von Lymphknoten, Leber und Milz einschließen. Radiologische Untersuchungen mit Einsatz der Computer- oder Magnetresonanztomographie sind bei der Nachsorge von Pat. in Remission in der Regel nicht erforderlich. Geachtet werden sollte auf das Auftreten von Autoimmunzytopenien (Autoimmunhämolytische Anämie, Immunthrombozytopenie) und Infektionen. Des Weiteren sollten schnelle Lymphknotenvergrößerungen, B-Symptome und/oder eine Erhöhung der LDH Anlass geben, neben einem Rezidiv der CLL auch eine Transformation in ein hochmalignes Lymphom (Richter-Transformation) auszuschließen. Bei klinischem Verdacht auf ein Rezidiv der CLL sind molekular(zyto)genetische Untersuchungen erneut zu veranlassen, um neu aufgetretene und therapierelevante Hochrisikoaberrationen (insbesondere del17p13 bzw. TP53-Mutation, komplexer Karyotyp) sicher ausschließen zu können.
Hinweise zu COVID-19 finden sich in der Onkopedia COVID-19-Leitlinie. Hinsichtlich der Therapie bzw. der Kontroll- und Nachsorgeuntersuchungen ergeben sich keine Veränderungen durch die SARS-CoV-2-Pandemie.
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10Aktive Studien
11Medikamentöse Tumortherapie – Protokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14Links
Kompetenznetzwerk Maligne Lymphome
www.kompetenznetz-leukaemie.de
Deutsche Leukämie – & Lymphom – Hilfe e. V.
Deutsche CLL Studiengruppe
16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten
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Reference:
Quellenangabe:
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