Biliäre Karzinome

Diese Einteilung wurde zur Beurteilung des Ausmaßes der Infiltration der Hepatikusgabel und damit der Resektabilität entwickelt. Sie bezieht sich allerdings nur auf die Längsausdehnung der Manifestation im Gallenwegssystem, siehe Tabelle 2. Diese Angabe reicht aber für die Beurteilung der Resektabilität nicht aus, so dass die Resektabilität nur in Kombination mit einer kontrastmittelbasierten Schnittbildgebung (CT / MRT) eingeschätzt werden kann.

Mit den aktuell verfügbaren diagnostischen Methoden (MRCP und ERC) ist das Tumorausmaß häufig unter-, aber auch überschätzt (je 20-30%). Daher ist auch ein Typ IV bei unsicheren und grenzwertigen Befunden per se keine Kontraindikation für eine Exploration mit ggf. anschließender Resektion. Darüber hinaus können durch moderne Operationsverfahren heute auch Bismuth Typ IV Tumoren in vielen Fällen R0-reseziert werden, so dass das Stadium Bismuth IV keine zwingende Kontraindikation zur Operation darstellt. Lokale Kontraindikationen ergeben sich am häufigsten aus einer Beteiligung von arteriellen Gefäßen.

Weder die TNM/UICC-Klassifikation noch die Bismuth-Corlette-Klassifikation sind ausreichend geeignet, um die Resektabilität der extrahepatischen Gallengänge abschließend beurteilen zu können. Hier ist die von Jarnagin-Blumgart entwickelte Memorial-Sloan-Kettering-Klassifikation (MSK) der extrahepatischen Gallengangstumoren praktikabler. In dieser gelten MSK T3 Tumoren als nicht mehr resektabel, siehe Tabelle 3.

Als regionäre Lymphknoten gelten

• für die rechte Leberseite: hiläre Lymphknoten entlang Ductus choledochus, A. hepatica communis, V. portae und Ductus cysticus, periduodenale und peripankreatische Lymphknoten

• für die linke Leberseite: hiläre und gastrohepatische Lymphknoten

Lymphknoten-Metastasen zöliakal und/oder paraaortal und paracaval gelten als Fernmetastasen.

Perihiläre Karzinome der Gallengänge sind in den extrahepatischen Gallengängen bis zur Einmündung des Ductus cysticus lokalisiert.

Als regionäre Lymphknoten gelten

• hiläre Lymphknoten

• pericholedochale Lymphknoten im Ligamentum hepatoduodenale

Hierzu zählen die Karzinome der Gallengänge, die distal der Einmündung des Ductus cysticus lokalisiert sind. Die Karzinome des Ductus cysticus werden unter den Gallenblasenkarzinomen klassifiziert.

Als regionäre Lymphknoten gelten

• Lymphknoten entlang des Ductus choledochus und der A. hepatica,

• Lymphknoten in Richtung des Truncus coeliacus

• anteriore und posteriore pankreaticoduodenale Lymphknoten

• Lymphknoten entlang der V. und A. mesenterica superior

Als regionäre Lymphknoten gelten

• hiläre Lymphknoten entlang des Ductus choledochus, des Ductus cysticus, der A. hepatica, der V. portae

• zöliakale Lymphknoten

• Lymphknoten entlang der A. mesenterica superior

Der häufigste histologische Subtyp des Karzinoms der Gallenwege ist in allen Lokalisationen das Adenokarzinom mit biliärer Differenzierung („biliary-type adenocarcinoma“). Diese Tumoren zeigen in der Regel ein duktal-tubuläres Wuchsmuster mit variablem Durchmesser der neoplastischen Drüsen (vergleiche auch weiter unten) und häufig erheblicher Stromadesmoplasie. Immunhistologisch exprimieren diese Tumoren in der Regel MUC1 CK7, CK19 und CA19-9. Biliäre Adenokarzinome werden - allerdings nach nicht exakt definierten Kriterien je nach morphologischer Nähe zu normalen cholangiolären Zellen/Gängen - als gut, moderat oder schlecht differenzierte Cholangiokarzinome gradiert.

Bei bis zu 40-50% der biliären Karzinome lassen sich molekulare Alterationen nachweisen, die potenziell therapeutisch nutzbar sind („targetable alterations“). Hierbei zeigen sich deutliche Unterschiede in Abhängigkeit von der Lokalisation des Primarius, aber auch bei den entsprechenden, meist retrospektiven Fallserien. Intrahepatische Cholangiokarzinome zeigen das vielversprechendste Profil für zielgerichtete Therapien mit IDH-Mutationen in ca., 15-20% und FGFR2-Fusionen in ca. 10-15% (small-duct-Typ), und BRAF V6000E-Mutationen in ca. 3-5%. Bei extrahepatischen Cholangiokarzinomen und Gallenblasenkarzinomen stehen Alterationen klassischer Onkogene im Vordergrund: HER2/neu (ERBB2)-Alterationen und Überexpression finden sich bei ca. 5-10% der extrahepatischen CCA und bei 10-15% der Gallenblasenkarzinome; KRAS- und TP53-Mutationen in bis zu 40%. Diese Kenntnis des Mutationsspektrums kann auch differentialdiagnostisch z.B. bei der weiteren Einordnung eines hepatischen CUP-Syndroms hilfreich sein [20, 21].

In 1-2% zeigt sich ein MSI-H / dMMR (Mikrosatelliten-Instabilität) Status, NTRK-Fusionen in < 1%.

Intrahepatische Cholangiokarzinome gehören zu den Adenokarzinomen mit duktalem „pankreatobiliärem“ Phänotyp. Grundsätzlich werden zwei Typen unterschieden.

Der large-duct-Typ des intrahepatischen Cholangiokarzinoms manifestiert sich in der Regel hilusnah, geht von den größeren Gallengängen und peribiliären Drüsen aus und zeigt ein eher etwas großglanduläreres duktal-tubuläres Wuchsmuster. Diese Tumoren sind häufig mit BilINs oder IPNBs assoziiert (siehe Kapitel 2.4.1., Präkanzerosen), zeigen nicht selten ein periduktales Infiltrationsmuster und enthalten bisweilen Muzin. Für diese Tumoren besteht eine Assoziation mit parasitären Gallengangserkrankungen, Hepatolithiasis und primär sklerosierender Cholangitis. In diesem Subtyp kommen zudem histologische Varianten wie für die extrahepatischen Gallengänge beschrieben vor.

Demgegenüber steht der small-duct-Typ des intrahepatischen Cholangiokarzinoms, der sich in der Peripherie manifestiert und in der Regel eine kohärente Tumormasse ausbildet. Diese Tumoren gehen – so wird zumindest vermutet – von duktulären hepatischen Strukturen oder hepatischen Progenitorzellen aus, zeigen ein kleinduktales und duktuläres Wuchsmuster, bilden kein Muzin aus und sind kaum mit den gängigen Vorläuferläsionen für Cholangiokarzinome assoziiert. Assoziationen mit nicht-biliärer Zirrhose und viraler Hepatitis können vorliegen. Subtypen des small-duct-Typ stellen das Cholangiolokarzinom, das intrahepatische Cholangiokarzinom mit „ductal plate malformation pattern“, das lymphoepithelioma-like und solide-tubulozystisches Karzinom dar. Mischformen kommen vor.

Extrahepatisch ist die große Mehrheit der epithelialen Tumoren den Adenokarzinomen zuzuordnen, auch hier ist der biliär differenzierte Subtyp, als das klassische extrahepatische Cholangiokarzinom, weit führend. Varianten existieren als intestinale, foveoläre, muzinöse, siegelringzellige, klarzellige, pylorisch-drüsenartige, hepatoide und mikropapilläre Adenokarzinome, jeweils selten bis sehr selten.

Auch hier sind Mischtumoren insbesondere im Sinne von adenosquamösen Karzinomen sowie undifferenzierte und sarkomatoide Varianten beschrieben. Nicht-epitheliale Tumoren sowie neuroendokrine Neoplasien (siehe Kapitel 5.3.2.4 Gallenblase) kommen ebenfalls vor.

Histologisch handelt es sich bei den Gallenblasenkarzinomen mit großer Mehrheit um Adenokarzinome, der häufigste Subtyp und das typische Gallenblasenkarzinom im engeren Sinne ist das biliär-differenzierte Adenokarzinom mit seiner charakteristischen kleinduktalen „pankreatobiliären“ Morphologie. Neben dem Adenokarzinom vom biliären Typ sind intestinal-differenzierte (mit intestinal imponierendem Zellbesatz, selten), muzinöse (mehr als 50% der Tumoranteile bilden extrazelluläres Muzin), klarzellige und das schlecht kohäsive, mit Siegelringzellen assoziierte Adenokarzinom, sowie das sehr seltene hepatoide Karzinom beschrieben. Die unterschiedlichen Morphologien haben teilweise prognostische Relevanz und sind mit unterschiedlicher Aggressivität assoziiert (beispielsweise sind schlecht kohäsive und muzinöse Tumoren prognostisch ungünstig).

In der Gallenblase kommen zudem Mischtumoren wie das adenosquamöse Karzinom vor. Fokale squamöse Differenzierung ist bei Adenokarzinomen der Gallenblase recht häufig, ein adenosquamöses Karzinom wird jedoch erst bei 25% plattenepithelialem Anteil diagnostiziert. Ebenfalls beschrieben sind extrem seltene gemischte neuroendokrin-nicht neuroendokrine Neoplasien (MiNEN) die ein breites Aggressivitätsspektrum je nach Differenzierung zeigen.

Neben einer Adenokarzinom-Differenzierung werden zudem extrem selten auch reine Plattenepithelkarzinome und – ebenfalls sehr selten – „reine“ neuroendokrine Neoplasien gesehen. Und schließlich sind hier noch die undifferenzierten Karzinome (ohne Linienzuordnung) und darunter die sarkomatoiden Karzinome als ebenfalls außerordentlich seltene Tumortypen der Gallenblase zu nennen.

Der Vollständigkeit halber sei noch erwähnt, dass an dieser Lokalisation auch mesenchymale Tumoren sowie Lymphome als Primärtumoren vorkommen können. Diese Tumoren sind - ebenso wie die neuroendokrinen Neoplasien - jedoch nicht Gegenstand dieser Leitlinie.

Die komplette chirurgische Resektion stellt den einzigen potentiell kurativen Therapieansatz dar. Ziel des Eingriffs muss eine R0-Resektion sein. Hierbei lassen sich in Abhängigkeit vom Stadium und der Selektion 5-Jahres-Überlebensraten von 20-50% erzielen [9]. Kontraindikationen gegen eine operative Resektion können eine bilaterale oder multifokale Manifestation mit nicht-kurativem Ansatz sowie Komorbiditäten sein. Im Regelfall sollte die Therapieentscheidung im Rahmen einer multidisziplinären Tumorkonferenz, unter Beteiligung einer/-s erfahrenen hepatobiliären Chirurgin/-en, getroffen werden. Auch wenn der Befall von regionären Lymphknoten mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert ist, stellt dieser keine Kontraindikation für eine Resektion dar.

Eine präoperative histologische Sicherung ist bei resektablen Tumoren mit klinisch und bildgebend eindeutigem Befund nicht erforderlich. Diese ist vor allem bei perihilären Tumoren oft schwierig, da sich eine hohe Rate falsch-negativer Befunde ergibt. Allerdings sind Differentialdiagnosen wie die seltene IgG4-assozierte Cholangitis zu berücksichtigen.

Die Resektabilität perihilärer Tumoren wird anhand der Gallengangsdiagnostik (MRCP, ggf. ERC) und der lokalen Situation im MRT/CT (Gefäßbeteiligung, Atrophie eines Leberlappens) eingeschätzt.

Weder die UICC-Klassifikation noch die Bismuth-Corlette-Klassifikation sind geeignet, um die Resektabilität abschließend beurteilen zu können. Hier ist die von Janargin-Blumgart entwickelte Memorial-Sloan-Kettering-Klassifikation (MSK) der extrahepatischen Gallengangstumoren praktikabler. In dieser gelten MSK T3-Tumoren als nicht mehr resektabel (siehe Tabelle 4)

Die Art und das Ausmaß der Operation sowie der zugehörigen Lymphknotendissektion richtet sich nach der jeweiligen Lokalisation des Tumors und eventuell befallener Lymphknoten, siehe hierzu Kapitel 6.2.1 Therapiemodalitäten – Resektion [23].

• Bei intrahepatischen Tumoren stellen Leberteilresektion durch Segmentresektion, Hemihepatektomie oder erweiterte Hemihepatektomie Methoden der Wahl dar. Bei ausgedehnten Tumoren, deren Resektion zu einer deutlichen Reduktion des verbleibenden Lebervolumens führt, kann eine ipsilaterale präoperative Pfortaderembolisation zur Augmentation des verbleibenden Lebergewebes erforderlich sein.

• Bei perihilären Karzinomen erfolgen zumeist Hemihepatektomien oder erweiterte Hemihepatektomien, häufig auch in Verbindung mit einer präoperativen Pfortaderembolisation. Die Frage des genauen Ausmaßes einer Infiltration der Gallenwege ist häufig erst im Rahmen der Operation zu klären (mittels Schnellschnittuntersuchung des Gallengangs-Schnittrandes). Allerdings ist die histologische Klärung (R0 oder R1) oft erst in einem Stadium möglich, wo die Resektion schon erfolgt ist. Ist bei R1-Resektion am Gallengang eine Nachresektion möglich, sollte diese erfolgen.

• Für extrahepatische distale biliäre Karzinome ist eine pyloruserhaltende Pankreatikoduodenektomie (PPPD) oder eine konventionelle Pankreaskopfresektion nach Kausch-Whipple das Standardtherapieverfahren.

• Bei inzidentellen Gallenblasenkarzinomen sollte ab einem Stadium ≥ T1b innerhalb der nächsten 45 Tage eine onkologische Nachresektion durchgeführt werden [24]. Diese radikale Cholezystektomie umfasst eine Leberresektion, zumeist als Wedge-Resektion des Gallenblasenbetts mit einem Sicherheitsabstand von 3 cm in der Leber oder einer anatomischen Resektion von Lebersegmenten IVb/V als sog. Bisegmentektomie. Diese Technik ist gerade bei T1b- und T2-Tumoren ausreichend radikal, bei T3-Tumoren sind meist größere Resektionen erforderlich. Darüber hinaus muss eine Dissektion der lokoregionären Lymphknoten im Ligamentum hepatoduodenale durchgeführt werden. Vor der onkologischen Nachresektion sollte ein komplettes Staging zum Ausschluss von Fernmetastasen erfolgen.

In den letzten Jahren konnten die postoperative Morbidität und Mortalität auf unter 5% gesenkt werden. Hauptsächliche Komplikationen sind das Auftreten von Gallefisteln, intraabdominellen Abszedierungen und Leberinsuffizienz.

Laparoskopische Operationen haben bei hepatischen Resektionen aufgrund vergleichbarer Mortalität und reduzierter Krankenhausverweildauer, Transfusionshäufigkeit sowie Komplikationsrate [25] in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Dies gilt nicht für operative Eingriffe am Pankreaskopf und Leberoperationen mit Notwendigkeit einer komplexen Gallenwegsrekonstruktion.

Der Stellenwert einer präoperativen Galleableitung bei Cholestase mittels ERC ist nicht abschließend geklärt, aber vor allem bei perihilärer Tumorlokalisation mit dann erforderlicher erweiterter partieller Hepatektomie häufig unumgänglich. Diese sollte bei einer Hyperbilirubinämie (> 10 mg/dl), Sekundärkomplikationen wie Cholangitis oder einer nicht zeitnah durchführbaren Operation erwogen werden [1]. Eine PTCD sollte nur in Ausnahmefällen erfolgen, um die Gefahr der Tumorzellverschleppung zu minimieren.

Basierend auf den aktuell verfügbaren Daten der BILCAP-Studie, siehe Kapitel 6.1.1.2.1, sollte Pat. nach kompletter kurativ intendierter Resektion (R0/1) eines biliären Karzinoms eine adjuvante Therapie mit Capecitabin über 6 Monate angeboten werden.

Neoadjuvante Therapiestrategien erscheinen vielversprechend, sind aktuell Teil individueller Therapiekonzepte und werden im Rahmen von klinischen Studien weiter untersucht. In retrospektiven Auswertungen konnte gezeigt werden, dass durch eine präoperative Chemotherapie irresektable oder grenzwertig resektable Fälle sekundär einer kurativen Resektion zugeführt werden konnten. In einer Fallserie konnten 39 von 74 primär inoperablen intrahepatischen biliären Karzinomen (cM0) nach unterschiedlichen präoperativen Therapien reseziert werden. Das OS dieser Gruppe unterschied sich nicht von der primär resektablen Gruppe [31].

In der chinesischen GOLP-Studie [32] wurden folgenden Risikofaktoren für ein Rezidiv bei Pat. mit resektablem intrahepatischem Cholangiokarzinom definiert: Tumorgröße > 5 cm, Gefäßinfiltration, multiple intrahepatische Herde und CA 19-9 über dem Normwert. In dieser randomisierten Phase-II/III-Studie (n=178 randomisierte Pat.) wurde dann eine neoadjuvante systemische Therapie mit Gemcitabin/Oxaliplatin, dem PD-1 Antikörper Toripalimab und Lenvatinib für 9 Wochen mit einer primären Resektion verglichen, gefolgt von acht Zyklen Capecitabin in beiden Gruppen. In der Interimanalyse (medianes Follow-up 16,9 Monate) zeigte sich eine Verbesserung des event-free survival mit 18,0 vs 8,7 Monaten (p<0,001); für das OS nach 24 Monaten eine (nach der Definition in dieser Studie) nicht signifikante Verbesserung mit 79% vs 61% (HR 0,43; 95% CI 0,23-0,79; p=0.005).In der chinesischen ZSAB-TransGOLP einarmigen Phase-II-Studie (n= 41 eingeschlossene Pat.) konnte bei initial als irresekabtel eingeschätzten/lokal fortgeschrittenen intrahepatischen Cholangiokarzinomen durch den Einsatz von Gemcitabin/Oxaliplatin, Tislelizumab und Lenvatinib über 9 Wochen eine R0-Resektionsrate von 63% erzielt werden [33].

Die Daten der deutschen GAIN-Studie zur perioperativen (neoadjuvanten/ggf. adjuvanten) Chemotherapie von Gallenblasenkarzinomen und intra- und extrahepatischen biliären Karzinomen (NCT03673072) liegen bisher nur als Kongressabstract vor. Die Rekrutierung wurde vorzeitig beendet mit n= 68 eingeschlossenen Pat. [34]. Es erfolgte eine perioperative Gabe von jeweils 3 Zyklen Gemcitabine + Cisplatin im Vergleich zur primären Resektion und adjuvanten Therapie nach investigators choice. Es zeigte sich eine Verbesserung des OS durch die perioperative Therapie mit 27,8 vs. 14,6 Monaten (HR 0,46 (0,22–0,96); p = 0,04).

Daher kann in geeigneten Fällen eine initiale Chemotherapie erwogen werden, dabei sollte unter der Chemotherapie das Ansprechen und die Möglichkeit einer sekundären Resektion regelmäßig überprüft werden.

• Atypische Resektionen/Enukleationen: diese orientieren sich nur am pathologischen Befund ohne Berücksichtigung anatomischer Grenzen. So können oberflächliche kleine Herde durch muldenförmige Ausschälungen (Wedge-Resektionen) oder randständige Tumoren durch Keilresektionen parenchymsparend reseziert werden. Vorteil der atypischen Resektion ist der geringe Verlust funktionsfähigen Leberparenchyms, so dass diese Technik bei kleinen Tumoren und einer vorgeschädigten Leber zum Einsatz kommt.

• Anatomische Resektionen: um eine potentielle embolische Verschleppung von Tumorzellen in die zugehörigen Segmente mitzuresezieren, gelten anatomische Resektionen bei Malignomen der Leber als Methode der Wahl. Dies bezeichnet die komplette Entfernung anatomisch/funktionell autonomer Parenchymbezirke, die von einem zugehörigen Pedikel (Ast der V. portae, der A. hepatica und des D. hepaticus) versorgt werden. Hierbei wird zwischen sektororientierten (Hemihepatektomie rechts oder links, linkslaterale und rechtsposteriore Sektorektomie, zentrale Sektorektomie und rechts- bzw. linksseitige Trisektorektomie) und Segmentresektionen (Mono-, Bi- und Polysegmentektomien, verschiedene Kombinationen) unterschieden [74].

Die partielle Duodenopankreatektomie ist der Standardeingriff bei resektablen Karzinomen der Papille oder des distalen Ductus choledochus und des Pankreaskopfes.

Hierbei stehen als Operationstechniken die klassische Operation nach Kausch-Whipple sowie die pyloruserhaltende Duodenopankreatektomie nach Traverso-Longmire (PPPD) zur Verfügung. Die En-bloc Resektion umfasst den Pankreaskopf zusammen mit dem Ductus choledochus und der Gallenblase, das Duodenum mit den proximalen 5 cm des Jejunums sowie die Lymphknoten peripankreatisch, am Lig. duodenale und rechtsseitig der A. mesenterica superior sowie bei Kausch-Whipple-Operation den distalen Magen. Aus funktionellen Gründen erfolgt eine initiale Cholezystektomie.

Eine erweiterte Lymphadenektomie (paraaortal bzw. linksseitig der A. mes. sup.) hat keinen positiven Einfluss auf das OS, erhöht jedoch die Morbidität.

Beide Operationsverfahren gelten in Bezug auf die onkologische Radikalität und damit die Gesamtprognose sowie die postoperative Mortalität und Morbidität als gleichwertig.

Vorteile des Pyloruserhalts und damit der PPPD sind

• eine verkürzte Operationszeit und Rekonvaleszenz

• weniger postoperative funktionelle Beschwerden wie Dumping-Syndrom, Diarrhoe und Dyspepsie

Bei großen Tumoren mit Infiltration des Pylorus oder bei tumorsuspekten Lymphknoten im Bereich der großen oder kleinen Magenkurvatur (selten) ist eine Operation nach Kausch-Whipple indiziert, ansonsten wird aus funktionellen Gründen die pyloruserhaltende Operation bevorzugt.

Folgende Kriterien, die gegen eine Resektion des Primarius sprechen, sollten initial mittels einer explorativen Laparotomie (die bei bestätigter Resektabilität direkt in den definitiven Eingriff erweitert werden kann) überprüft werden:

• Fernmetastasen, insbesondere des Peritoneums und der Leber sowie Lymphknoten paraaortal

• Infiltration der Mesenterialwurzel

• Ummauerung des Truncus coeliacus und/oder der A. mesenterica superior

Suspekte Befunde sollten mittels einer histologischen Schnellschnittuntersuchung abgeklärt werden. Dies gilt nicht für eine Biopsie regionärer Lymphknoten, da deren Befall die Operationstaktik/-technik nicht beeinflusst.

Eine Lebertransplantation ist keine Standardtherapie [1]. Ein multidisziplinäres Konzept nach dem sogenannten Mayo-Protokoll umfasst bei perihilären Tumoren eine neoadjuvante Radiochemotherapie (Fluoropyrimidin-basiert) als Kombination externer Strahlentherapie und interner Brachytherapie vor Lebertransplantation. Für Pat. mit inoperablen Klatskintumoren im UICC Stadium I und II zeigte sich darunter ein 5-Jahres-Überleben von 82% und eine Rate von kompletten Remissionen von 42% (16/38 Pat.). Allerdings konnten nur ca. 50% der neoadjuvant behandelten Pat. auch transplantiert werden, bei einer deutlich erhöhten Mortalität [75].

Bei entsprechenden Selektionskriterien (N0, cM0V0, Tumorgröße < 3 cm, CA 19-9 < 1000 U/ml) konnten durch eine alleinige Lebertransplantation auch ohne neoadjuvante Therapie vergleichbare Überlebensraten gezeigt werden [76]. Daten aus randomisierten Studien fehlen weiterhin, so dass aktuell im Eurotransplant-Raum eine Lebertransplantation bei biliären Karzinomen nur im Rahmen von Studien möglich ist.

Hierbei besteht in Deutschland für Pat. mit einem nicht-resektablen Klatskintumor (Tumorausdehnung < 3 cm, CA 19-9 <1000 U/ml, Ausschluss von Lymphknoten- und Fernmetastasen) die Möglichkeit an der pro-duct002-Studie (DRKS00013276) teilzunehmen.

Aktuell gibt es keinen evidenzbasierten Nutzennachweis für die Resektion von Metastasen eines biliären Karzinoms. In Einzelfällen kann bei Oligometastasierung eine Metastasenresektion erwogen werden.

Karzinome der Ampulla Vateri sind eine seltene Entitätsfamilie und werden im Kapitel der Tumoren des Duodenums und der Ampulla in der neuesten WHO-Klassifikation [86] geführt.

Mit weitem Abstand am häufigsten treten ampulläre Adenokarzinome auf, andere Karzinomentitäten (neuroendokrin, andere, siehe weiter unten) sind in dieser Lokalisation extrem selten. Die ampullären Karzinomen werden eingeteilt in

• (peri)ampulläre duodenale Adenokarzinome, häufig assoziiert mit adenomatösen Vorstufen

• Adenokarzinome duktaler ampullärer Herkunft

• intraampuläre Andenokarzinome auf dem Boden einer intraampulären papillären/tubulären Neoplasie

• Adenokarzinome NOS, für die eine exakte Zuordnung zu einer der drei genannten Familien nicht möglich ist.

Abzugrenzen sind diese Tumoren von extraampullären duodenalen Karzinomen, distalen Gallengangkarzinomen und Pankreaskarzinomen, die die Papillenregion miterfassen. Die Abgrenzung ist bisweilen unscharf und wird dann über das punctum maximum der Tumormanifestation festgelegt. Die Abgrenzung von Karzinomen der Ampulla Vateri von den genannten Karzinomen ist prinzipiell aufgrund einer besseren Prognose und unterschiedlichen Therapieverfahren von Bedeutung. Dies zeigt sich auch in einer eigenen TNM-Klassifikation (C24.1, Karzinome der Ampulla Vateri) [87, 88].

Bei Pat. mit einer familiären adenomatösen Polyposis coli (FAP) treten bei 50-90% der Pat. auch Adenome im Duodenum bzw. der Ampulle auf. Das Risiko eine maligne Entartung ist im Vergleich zur Normalbevölkerung bis zu 200-fach erhöht, das Lebenszeitrisiko bei Menschen mit FAP, an einem periampullären Karzinom zu erkranken, beträgt 12% [89].

Die regionären Lymphknoten entsprechen denen des Pankreaskopfs, gelegen an:

• Ductus choledochus

• A. hepatica communis und V. portae

• pylorisch, infrapylorisch, subpylorisch

• proximal mesenterial, zöliakal

• posterior und anterior pankreaticoduodenal

• V. mesenterica superior

• rechter lateraler Wand der A. mesenterica superior

Lymphknoten des Milzhilus und am Pankreasschwanz gelten nicht als regionär und werden als Fernmetastasen klassifiziert.

Die Diagnosestellung erfolgt in der Regel aufgrund der klinischen Symptomatik (Ikterus/Cholestase) früher, ca. 50% der Pat. befindet sich bei Diagnosestellung in einem resektablen Stadium [87, 88].

Die Festlegung der Tumorentität erfolgt histologisch, in der Regel auf der Basis einer bioptischen Sicherung des Tumors. Zur Differentialdiagnose zwischen pankreatikobiliärem und intestinalen Subtyp in der dominierenden Gruppe der Adenokarzinome der Ampulla Vateri kommen neben der konventionellen Histologie (intestinale Wuchsform und Zellbild versus pankreatobiliäre Wuchsform und Zellbild) häufig immunhistologische Zusatzuntersuchungen zum Einsatz. Der bisweilen zusätzlich gesondert geführte gastrische Subtyp (mit magenartiger Muzinproduktion) ist nahe mit dem pankreatobiliären Typ verwandt und wird deswegen häufig in dieser Subgruppe eingeordnet, dem ist auch die aktuelle WHO-Klassifikation gefolgt [86].

Typischerweise spricht der immunhistochemische Nachweis von Mucin-2 (MUC2) und caudal homeobox gene transcription factor-2 (CDX2) sowie von Zytokeratin 20 für den intestinalen Typ, während die Expression von Mucin-1 (MUC1), Mucin-5AC (MUC5AC) und Zytokeratin 7 für den pankreatobiliären Subtyp spricht [90, 91]. Gemischt intestinal-pankreatobiliäre Typen sind häufig (>30% der Tumoren). Zudem werden die sehr seltenen muzinösen, schlecht kohäsiven, medullären, adenosquamösen, neuroendokrinen und undifferenzierten (teilweise mit osteoklastären Riesenzellen oder rhabdoidem Phänotyp) Karzinome der Ampullenregion abgegrenzt. Mischformen kommen vor.

Prädiktive morphomolekulare Faktoren sind für diese Entitätsfamilie in der Routinediagnostik nicht etabliert.

Einen Überblick zum Therapiealgorithmus gibt Abbildung 7.

T1 Karzinome <1 cm weisen lediglich ein minimales Metastasierungsrisiko auf, so dass hier eine lokale Resektion ausreichend sein kann.

Bei resektablen Tumoren ≥ 1 cm ist eine Pankreatikoduodenektomie Methode der Wahl, zu den verschiedenen Operationsverfahren siehe Therapiemodalitäten – Resektion, Kapitel 6.2.1 [88].

Daten aus der ESPAC-3 Studie „periampullary trial“ (Differenz 8 Monate, p=0,25) [92] und der CONKO-001 Studie [93] weisen auf Verbesserung des Überlebens durch eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin hin. Eine ergänzende Strahlentherapie führt zu keiner Verbesserung des Überlebens (ESPAC-1) [94].

Eine Wahl der adjuvanten Therapie nach dem histologischen Subtyp erscheint sinnvoll, so dass Karzinome des intestinalen Subtyps (CDX2 positiv) in Analogie zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms und Karzinome des pankreatikobiliären Subtyps (MUC1 positiv) in Analogie zur Therapie des biliären Karzinoms oder des Pankreaskarzinoms behandelt werden sollten.

Bei inoperablen lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten Tumoren steht eine systemische Therapie an erster Stelle, diese ist palliativ und kann ggf. durch lokale Maßnahmen ergänzt werden.

5% (n=20) der Pat. in der ABC-02 Studie hatten ein periampulläres Karzinom („ampullary cancer“) [38]. Eine palliative Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin zeigte auch bei diesen Pat. eine signifikante Verbesserung des Überlebens (siehe Medikamentöse Tumortherapie und Kapitel 6.1.2.1.1) Damit liegen Daten aus einer Subgruppenanalyse einer randomisierten Phase III Studie vor, allerdings keine Informationen zu den jeweiligen histologischen Subtypen.

Prinzipiell sollte sich auch bei fortgeschrittenen inoperablen Karzinomen der Ampulla Vateri die Wahl der Chemotherapie nach dem histologischen Subtyp richten, so dass Karzinome des intestinalen Subtyps (CDX2 positiv) in Analogie zum kolorektalen Karzinom (siehe Onkopedia-Leitlinie Kolonkarzinom) und Karzinome des pankreatikobiliären Subtyps (CDX2 negativ, MUC1 positiv) in Analogie zu biliären Karzinomen (siehe Abbildung 7) oder zum Pankreaskarzinom behandelt werden.