Vemurafenib (Zelboraf®)
Erstellung der Leitlinie
1Wechselwirkungen
1.1Pharmakokinetische Wechselwirkungen
1.1.1Resorption
1.1.2Distribution
Vemurafenib weist eine sehr hohe Plasmaeiweißbindung auf. Dadurch kann es andere stark an Plasmaproteine gebundene Arzneistoffe aus der Plasmaeiweißbindung verdrängen. Dies kann bei Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite zu einer Verstärkung erwünschter und unerwünschter Wirkungen führen, wenn deren Abbau- und Ausscheidungswege eingeschränkt sind.
1.1.3Metabolismus und Elimination
Die Ausscheidung von Vemurafenib erfolgt hauptsächlich unverändert biliär. Die Bildung von Metaboliten über CYP3A4 und Glukuronidierungsreaktionen stellen untergeordnete Stoffwechselwege dar. Der transmembranöse Transport von Vemurafenib erfolgt über P-Glykoprotein (Efflux), das vermutlich die biliäre Exkretion von Vemurafenib vermittelt. Obwohl der Abbau über CYP3A4 als Nebenweg gilt, kann die gleichzeitige Behandlung mit Vemurafenib und starken Induktoren von CYP3A4 und P-Glykoprotein die systemische Verfügbarkeit von Vemurafenib und somit dessen klinische Wirksamkeit verringern. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vemurafenib und starken Inhibitoren von CYP3A4 und P-Glykoprotein können vermehrt unerwünschte Wirkungen auftreten.
Vemurafenib ist selbst ein Inhibitor von CYP1A2 und P-Glykoprotein und ein moderater Induktor von CYP3A4. Entsprechend kann Vemurafenib bei gleichzeitiger Einnahme mit CYP1A2-Substraten oder Substraten von P-Glykoprotein deren Plasmakonzentrationen und das Risiko für unerwünschte Wirkungen dieser Arzneistoffe erhöhen. Umgekehrt können die Plasmakonzentrationen von CYP3A4-Substraten und damit deren Wirksamkeit durch Vemurafenib reduziert werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Vemurafenib mit Warfarin war dessen systemische Verfügbarkeit erhöht. Eine vergleichbare Wirkung ist auch für Phenprocoumon zu erwarten. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Vemurafenib kann die komplette inhibitorische Wirkung auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel möglicherweise erst nach einer Woche auftreten. Auch nach Beendigung der Behandlung mit Vemurafenib kann eine Auswaschzeit von mindestens einer Woche notwendig sein, um Interaktionen zu vermeiden.
1.2Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Da unter der Therapie mit Vemurafenib häufig QTc-Zeit-Verlängerungen beobachtet wurden, kann eine gleichzeitige Behandlung mit Vemurafenib und QTc-Zeit verlängernden Arzneistoffen das Risiko für das Auftreten polymorpher ventrikulärer Arrhythmien, sogenannter „Torsade de Pointes“ erhöhen.
1.3Einfluss der Nahrungsaufnahme auf die Bioverfügbarkeit
Wird Vemurafenib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen, steigt dessen orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand um das 4,6- bis 5,1-Fache.
2Maßnahmen
Die gleichzeitige Behandlung mit Vemurafenib und Arzneistoffen, die starke CYP3A4-Inhibitoren oder CYP3A4-Induktoren sind, sollte vermieden werden. Während der gesamten Dauer der Behandlung mit Vemurafenib ist auf den Verzehr von Grapefruits, grapefruitartigen Früchten (z.B. Pomelo, Bitterorange) und deren Zubereitungen zu verzichten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Vemurafenib mit Arzneistoffen, die Substrate von CYP1A2 oder P-Glykoprotein sind, sollten die Patient*innen hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Wirkungen dieser Arzneistoffe überwacht werden, gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion zu erwägen. Die gleichzeitige Behandlung mit Vemurafenib und CYP3A4-Substraten sollte vermieden werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Vemurafenib mit Vitamin K-Antagonisten sollten gerinnungsbezogene Laborparameter regelmäßig überprüft werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit QTc-Zeit verlängernden Arzneistoffen sollte vermieden werden. Ist dies nicht möglich, sollte auf einen ausgeglichenen Elektrolythaushalt geachtet und regelmäßig die QTc-Zeit kontrolliert werden.
Vemurafenib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, eine regelmäßige Einnahme mit Mahlzeiten ist aber empfehlenswert. Eine gelegentliche nüchterne Einnahme hat keinen bedeutsamen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Vemurafenib.
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