Haarzell-Leukämie (HZL)

Stand: September 2012

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1 Definition und Basisinformation

Die Haarzell - Leukämie (HZL) ist eine maligne Erkrankung der B Lymphozyten und gehört zu den indolenten Lymphomen. Der Name stammt vom mikroskopischen Aspekt der Leukämiezellen mit charakteristischen, feinen Zytoplasma - Ausläufern [1,2].

1.1 Häufigkeit

Die Haarzell - Leukämie ist selten mit einer Inzidenz von etwa 0,3 / 100.000 Personen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 50 und 55 Jahren. Die Altersspanne ist sehr breit, Kinder sind nicht betroffen. Bei Männern tritt die Erkrankung vier- bis fünfmal häufiger als bei Frauen auf [1].

1.2 Risikofaktoren

Die Ursache der Haarzell - Leukämie ist nicht geklärt. Als exogene Risikofaktoren wird u. a. die Exposition gegenüber Insektiziden oder Herbiziden diskutiert [3].

2 Vorbeugung und Früherkennung

Es gibt keine Evidenz für wirksame Maßnahmen zur Vorbeugung und Früherkennung.

3 Klinisches Bild

Charakteristisch für die Haarzell - Leukämie sind Zytopenie und Splenomegalie [4]. Die Zytopenie ist bedingt durch eine progrediente Insuffizienz des Knochenmarks, verursacht durch die Kombination aus leukämischer Infiltration, Hämatopoese-supprimierenden Zytokinen wie TNF alpha, einhergehender Retikulinfaservermehrung und durch die Folgen der Splenomegalie. Die Symptome sind allgemeine Müdigkeit, Schwäche und Blässe aufgrund der Anämie, Infektionen bei Neutropenie und Blutungsneigung bei Thrombozytopenie. Etwa 70% der Haarzell - Leukämien haben eine Panzytopenie. Druckgefühl im linken Oberbauch kann Symptom der Splenomegalie sein. Weitere seltenere Symptome sind Hepatomegalie (20%), Lymphadenopathie (<10%), Autoimmunphänomene (Vaskulitis, Polyarthritis), Skelettmanifestation (Osteolysen) und B Symptomatik. Von letzterer müssen infektiöse Komplikationen, auch mit ungewöhnlichen Erregern, abgrenzt werden. Der Verlauf der Haarzell - Leukämie ist langsam mit individuell variablem, häufig undulierendem Verlauf.

4 Diagnose

4.1 Klassifikation

Es werden zwei Formen unterschieden, die sog. klassische Haarzell - Leukämie und die Variante, siehe Tabelle 1 [5]. Die Variante der Haarzell - Leukämie (HZL-V) unterscheidet sich sowohl klinisch, als auch zytologisch, immunologisch und zytochemisch von der klassischen HZL [6,7]. Die HZL-V geht typischerweise mit einer Leukozytose zwischen 15.000 bis über 400.000 /µl einher. Morphologisch weisen diese Zellen einen zentralen Nukleus mit dichtem Chromatin und einem prominenten Nukleolus auf, wobei die Erscheinungsform einer Mischung aus Haarzelle und Prolymphozyt entspricht. Immunphänotypisch sind die Zellen der HZL-V imGegensatz zur klassischen HZL CD25-negativ. Die Expression von CD103 kann unterschiedlich ausgeprägt sein.

Neu sind die Erkenntnisse zur Bedeutung derBRAFV600E Mutation. Sie wird bei 80-100% der Patienten mit klassischer Haarzell-Leukämie nachgewiesen, nicht bei der Haarzell-Leukämie Variante [8,9]. DieBRAFV600E Mutation ist ebenfalls nicht nachweisbar bei klassischen Haarzell-Leukämien mit IGHV4-34 Genumlagerung [9].

¹nach CD Klassifikation - Cluster of Differentiation, bestimmt in der multiparametrischen durchflusszytometrischen Immunphänotypisierung

Eine zweite Haarzell-Leukämie Variante wurde in Japan beschrieben, ist aber nicht Bestandteil dieser Leitlinie.

4.2 Diagnostik

Der diagnostische Algorithmus ist in Basis- und Spezialuntersuchungen unterteilt, siehe Tabelle 2. Trotz der typischen Lymphozytopenie sind bei den meisten Patienten Haarzellen im peripheren Blut nachweisbar. Standard in der Diagnostik ist die multiparametrische Immunphänotypisierung mit mindestens 4 Fluoreszenzfarbstoffen und einer Sensitivität von < 1 / 1000 Zellen. Die zytochemische Bestimmung der Tartrat-resistenten sauren Phosphatase (TRAP) hat mittlerweise nur noch historische Bedeutung. Nicht selten ist eine Punctio sicca aufgrund der vermehrten Faserbildung im Knochenmark. Eine molekulargenetische Untersuchung ist in der Regel nicht erforderlich. Der Nachweis einerBRAFV600E Mutation kann nützlich in der differentialdiagnostischen Abgrenzung gegenüber anderen indolenten Non-Hodgkin Lymphomen und der Haarzell-Leukämie Variante sein.

4.3 Differentialdiagnose

Die Differentialdiagnostik von Zytopenie und Splenomegalie ist umfangreich. Die häufigeren Erkrankungen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

¹CLL - chronisch lymphatische Leukämie; PLL - Prolymphozytenleukämie;

5 Therapie

5.1 Therapie der klassischen Haarzell - Leukämie

Die klassische Haarzell - Leukämie ist eine gut behandelbare Erkrankung. Die Einleitung der kausalen Therapie ist bei symptomatischer Erkrankung indiziert. Bei asymptomatischen Patienten sollen regelmäßige Blutbild - Kontrollen in mindestens dreimonatigen Abständen zur Beurteilung der Krankheitsdynamik durchgeführt werden.

Kriterium für die Entscheidung zum Therapiebeginn bei asymptomatischen Patienten ist die Progredienz der Zytopenie mit

• neutrophilen Granulozyten < 1.000 / µl und / oder rezidivierenden Infekten und / oder

• Thrombozyten < 100.000 / µl und / oder

• Hämoglobin < 11 g / dl und / oder

Ein Algorithmus für die Differentialtherapie ist in Abbildung 1 dargestellt [10-12].

¹w & w - wach and wait, beobachtendes Verhalten;²2CdA - Cladribin, 2Chlorodeoxyadenosin;³Deoxycoformicin;⁴IFN alpha - Interferon alpha;

Mindestziel der Therapie ist eine anhaltende Normalisierung des Blutbildes. Das Erreichen einer kompletten Remission ist mit einem längeren progressionsfreien Überleben assoziiert, die Gesamtüberlebenszeit wird jedoch dadurch nicht beeinflusst. Der Wert einer zusätzlichen Therapie zur Eradikation von minimaler Resterkrankung ist nicht gesichert. Der Zulassungsstatus der Medikamente ist in Tabelle 4 zusammengefasst.

5.1.1 Chemotherapie

Die höchste Wirksamkeit haben Purin - Analoga. Sowohl 2-Chlorodeoxyadenosin (Cladribin, 2-CdA) als auch Dexoycoformicin (Pentostatin, DCF) sind wirksam. Eine prospektiv randomisierte Studie zum Vergleich der beiden Substanzen wurde bisher nicht durchgeführt. In Deutschland hat sich 2-CdA stärker durchgesetzt, in Österreich und in der Schweiz ist nur diese Substanz als Medikament zugelassen.

5.1.1.1 Cladribin (2-Chlorodeoxyadenosin, 2-CdA)

Patienten mit der klassischen HZL haben Ansprechraten von 95 - 98%, davon komplette Remissionen bei über 75% der Patienten [13-15]. Zur Applikation von Cladribin gibt es verschiedene Möglichkeiten mit vergleichbaren Ansprechraten (siehe medikamentöse Tumortherapie ):

1. subkutan täglich über 5 Tage [16]

2. intravenös täglich über 5 - 7 Tage [14,15]

3. intravenös wöchentlich über 6 Wochen [14,15]

Die subkutane Gabe erfolgt als Bolus einmal täglich. Die intravenöse Gabe kann als Infusion über 2 Stunden oder als Dauerinfusion über 24 Stunden erfolgen. Information zum Zulassungsstatus sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Standard ist die Verabreichung von einem Zyklus. Die Evaluation des Remissionsstatus soll erst 4 Monate nach dem Cladribin - Zyklus erfolgen, weil die Zeitdauer bis zur optimalen Remission bei der HZL typischerweise länger ist. Nur bei unzureichendem klinischem Ansprechen kann ein zweiter Kurs erwogen werden.

Etwa 50 % der Patienten rezidivieren innerhalb von 15 Jahren. Im Rezidiv ist eine erneute Therapie mit Purin - Analoga möglich, insbesondere dann, wenn die vorausgegangene Remission nach Cladribin lang anhaltend gewesen war (> 3 Jahre). Patienten, die nach initialer Interferon - Therapie rezidivieren oder auf Interferon resistent werden, können auf Cladribin gut ansprechen. Sie unterscheiden sich prinzipiell nicht von den vorher unbehandelten HZL - Patienten.

5.1.1.2 Pentostatin (Deoxycoformicin)

Pentostatin ist ein spezifischer Adenosin-Deaminase (ADA) - Inhibitor. Das Enzym ADA ist für die Entwicklung von T- und B- Lymphozyten unentbehrlich, die Inhibition von ADA wirkt daher lymphozytotoxisch. Durch die Therapie mit Pentostatin werden Remissionsraten von > 90% erreicht, komplette hämatologische Remissionen bei > 75% der Patienten [17-19].

Die Applikation erfolgt intravenös in zwei- bis dreiwöchentlichen Abständen über mindestens 3 Monate (insgesamt 6 - 9 Zyklen). In einer randomisierten Studie war Pentostatin gegenüber Interferon-alpha überlegen [20]. Auch bei Pentostatin ist eine erneute Behandlung nach lang anhaltender Remission (> 3 Jahre) möglich. Nach mangelhaftem Ansprechen auf Cladribin ist eine Therapieumstellung auf Pentostatin möglich [20].

5.1.1.3 Supportive Maßnahmen bei Chemotherapie

Sowohl Cladribin als auch Pentostatin werden renal eliminiert, so dass besonderes Augenmerk auf die Überwachung der Nierenfunktionsparameter gelegt werden sollte. Durch entsprechende Dosisadaptation kann eine Überdosierung und eine eventuell daraus resultierende protrahierte Zytopenie vermieden werden.

Bei einem Abfall der T-Helferzellen (CD4+) auf <200/µl wird eine kontinuierliche Pneumocystis jirovecii Prophylaxe mit Cotrimoxazol/Trimethoprim empfohlen, gegebenenfalls auch eine zusätzliche antibiotische und / oder antimykotische Prophylaxe. Der Nutzen einer routinemäßigen G-CSF Anwendung ist nicht gesichert, kann aber im Einzelfall erwogen werden.

5.1.2 Immuntherapie

5.1.2.1 Interferon alpha (IFN alpha)

Interferon alpha war in den 80er Jahren die übliche und einzig verfügbare Therapie und hat erstmals die medikamentöse Behandlung der Haarzell - Leukämie ermöglicht. Die Ansprechraten betragen 75-80 %, wobei < 20 % der Patienten eine komplette Remission erreichen [21,22]. Interferon wird subkutan appliziert. Die wirksame Dosierung beträgt 2-3 Mio. Einheiten 3-5 x/Woche über eine Dauer von 18 bis 24 Monaten, aber zum Teil auch über einen sehr viel längeren Zeitraum. Die Wirkung des Interferons tritt nur langsam ein, teilweise sogar mit einer vorübergehenden Verschlechterung der Blutbildparameter in den ersten 2-3 Monaten. Die Rezidivrate liegt bei weit > 50 % innerhalb von 10 Jahren. Randomisierte Studien haben eine Überlegenheit von Pentostatin gegenüber IFN alpha gezeigt bei den Remissionsraten und bei der Zeit bis zum Rezidiv. Bezüglich der Gesamtüberlebenszeit gibt es keine Unterschiede [22].

Mögliche Indikationen für eine Interferon alpha-Therapie sind Fieber unklarer Genese, eine atypische Mykobakterien-Infektion sowie Krankheitsprogression nach Therapie mit 2-CdA und Rituximab.

5.1.2.2 Rituximab

Die Zellen der Haarzell - Leukämie sind CD20 positiv und sind damit empfindlich gegenüber der Wirkung von Rituximab. Die Remissionsraten in Phase II Studien liegen bei 50 - 80 %, komplette hämatologische Remissionen werden bei 20 - 50 % der Patienten erreicht [23]. Die Remissionen sind jedoch zumeist nicht lang anhaltend. Rituximab wird intravenös alle 4 Wochen über 2 - 4 Kurse gegeben.

5.1.2.3 Chemoimmuntherapie

Die kombinierte Chemoimmuntherapie von Purinanaloga und Rituximab ist bei anderen indolenten B Zell Lymphomen effektiver als die Chemotherapie in Bezug auf die Remissionsraten, das progressionsfreie Überleben und in einigen Entitäten auf die Gesamtüberlebenszeit. Bei der Haarzell-Leukämie wird die Kombination in zwei unterschiedlichen Konzepten getestet:

• Chemotherapie, gefolgt von Rituximab

Ziel dieses Konzeptes ist die Eradikation minimaler Resterkrankung in hämatologischer Remission nach Cladribin oder Pentostatin. In einer Phase II Pilotstudie erreichten alle 36 Patienten nach Rituximab eine komplette Remission [24]. Langzeitdaten liegen noch nicht vor.

• Chemotherapie, kombiniert mit Rituximab

Diese Therapie wird bei Patienten im Rezidiv nach Therapie mit einem Purinanalogon evaluiert. Eingesetzt werden Cladribin, Pentostatin oder Fludarabin in Kombination mit Rituximab. Die Raten kompletter hämatologischer Remissionen liegen bei bis zu 90% [25,26].

Ungeklärt ist die Frage, ob eine Chemoimmuntherapie in der Erstlinientherapie die Überlebenszeit der Patienten mit Haarzell-Leukämie verbessert.

5.1.3 Weitere medikamentöse Therapie

Die klassische Haarzell - Leukämie hat nur eine geringe Sensitivität gegenüber den üblichen Medikamenten der anderen indolenten Non- Hodgkin Lymphome. Eine Weiterentwicklung der Immuntherapie sind Toxin - gekoppelte monoklonale Antikörper [27].

Der Nachweis derBRAFV600E Mutation bietet einen neuen Angriffspunkt für molekular-gezielte Therapie bei Patienten mit klassischer Haarzell-Leukämie, z. B. mit Vemurafenib [28]. Wegen der nicht unerheblichen Nebenwirkungen ist diese Therapie nur im Rahmen klinischer Studien indiziert.

5.1.4 Splenektomie

Die Splenektomie war die erste effektive Therapie der Haarzell - Leukämie und führte bei bis zu 70% der Patienten zu hämatologischen Remissionen [29]. Allerdings liegt die Rezidivrate > 90%. Bei Patienten mit klassischer Haarzell - Leukämie gehört die Splenektomie nicht mehr zur Standardtherapie, sie kann jedoch bei mit Cladribin und Interferon alpha vorbehandelten und therapierefraktären Patienten sowie bei symptomatischer Splenomegalie in Erwägung gezogen werden.

5.2 Therapie der Haarzell - Leukämie Variante

Im Gegensatz zur klassischen HZL, die einen chronisch-schleichenden Verlauf nimmt, präsentiert sich die HZL-V aggressiv mit kürzeren Überlebenszeiten und schlechtem Ansprechen auf herkömmliche Therapieformen [6]. Die Ansprechraten auf Purin - Analoga liegen bei etwa 50%. Diese Patienten sprechen auch schlecht auf IFN alpha oder Zytostatika wie Alkylantien an. Die Splenektomie ist eine Therapieoption bei Patienten, die nicht auf Purin - Analoga ansprechen oder ein kurzfristiges Rezidiv erleiden.

6 Kontrollen / Nachsorge

Die Haarzell - Leukämie ist eine chronische Erkrankung. Auch Spätrezidive sind möglich. Ein prospektiv evaluiertes Kontrollprogramm gibt es nicht. Empfohlen wird ein risikoadaptiertes Vorgehen: In den ersten 6 Monaten nach Erreichen des optimalen Ansprechens sind 4 wöchentliche Blutbildkontrollen sinnvoll, Sonographie Abdomen zur Kontrolle der Milzgröße alle 3 Monate. Bei stabiler hämatologischer Remission können die Untersuchungsintervalle für die Blutbilder auf 3 Monate bzw. für die Sonographie auf 6 Monate und mehr verlängert werden. Blutbildveränderungen, auch eine sich neu entwickelnde isolierte Monozytopenie legen wieder kürzere Kontroll-Intervalle nahe.

7 Prognose

Etwa 70% der Patienten mit Haarzell - Leukämie erreichen eine normale Lebenserwartung. Entscheidend ist das Ansprechen auf die medikamentöse Therapie [20]. In der aktuellen Auswertung einer Langzeitstudie an 242 Patienten erreichten 81% der Patienten eine komplette hämatologische Remission, das mittlere krankheitsfreie Überleben lag bei 16 Jahren [20, 30]. In einigen Studien wurde eine erhöhte Rate sekundärer Neoplasien beschrieben [31]. Allerdings sind die publizierten Daten und das Spektrum der beobachteten Malignome uneinheitlich. Patienten mit Haarzell-Leukämie sollen an den anerkannten und von den Kostenträgern finanzierten Maßnahmen der Vorbeugung und Früherkennung teilnehmen.

8 Literatur

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9 Aktive Studien

• Erstlinie

StiL NHL 3-2004: In der Studie zur Primärtherapie der HZL wird ein Zyklus mit einer Dosierung von 0,14 mg/kg Körpergewicht/Tag subkutan applizierbaren Cladribin an 5 aufeinander folgenden Tagen empfohlen. Es soll geprüft werden, ob die Patienten mit nicht optimalen Ansprechen auf einen Zyklus mit Cladribin, also Patienten mit noch nachweisbarer Resterkrankung (Erreichen einer partiellen Remission oder nachweisbarer Restinfiltration im Knochenmark, auch mittels Immunhistochemie) von einem zweiten Zyklus Cladribin profitieren;http://www.stil-info.de/index.php?id=258

• Rezidivder klassischen HaarzellleukämieoderHaarzellleukämie - Variante unabhängig vom Stadium der Erkrankung

StiL NHL 4-2004: Auch die Kombination von subkutanen Cladribin mit Rituximab wird derzeit im Rahmen einer StiL Studie untersucht. Die Studie prüft die Effektivität (Rate der kompletten Remissionen, Gesamtremissionsrate und Remissionsdauer) und Toxizität (Akuttoxizität und Langzeittoxizität) der kombinierten Immun-/Chemotherapie mit subkutanen Cladribin plus Rituximab bei Patienten mit behandlungsbedürftiger rezidivierter Haarzellenleukämie oder mit Haarzellenleukämie-Variante unabhängig von eventuellen Vortherapien

10 Medikamentöse Tumortherapie - Protokolle

Haarzell-Leukämie Medikamentöse Tumortherapie

11 Medikamentöse Tumortherapie - Zulassung

Haarzell-Leukämie Medikamentöse Tumortherapie - Zulassungsstatus

12 Studienergebnisse

Haarzell-Leukämie Studienergebnisse

13 Links

http://www.haarzell-leukaemie.de

14 Anschriften der Verfasser

##AUTOREN##

15 Interessenkonflikte